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GLP-1類似物治療效果明顯

2015-03-18 來(lái)源:健客網(wǎng)社區(qū)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:GLP-1類似物利拉魯肽的循證證據(jù)日益豐富,現(xiàn)有證據(jù)均顯示,其對(duì)血壓等多種心血管危險(xiǎn)因素有保護(hù)作用,值得進(jìn)一步探索。

   隨著GLP-1的葡萄糖濃度依賴性降糖作用及保護(hù)β細(xì)胞功能,減輕體重等多重效應(yīng)不斷被認(rèn)識(shí),以及GLP-1類似物的研發(fā)成功,這類以GLP-1為基礎(chǔ)的藥物在2型糖尿病患者中的研究也不斷深入,循證證據(jù)不斷豐富。在本屆ADA年會(huì)上,大量關(guān)于GLP-1類似物的研究結(jié)果以各種形式發(fā)布,包括大會(huì)專題報(bào)告、ADA-《柳葉刀》(Lancet)專場(chǎng)、口頭報(bào)告、壁報(bào)等,其研究領(lǐng)域涉及基礎(chǔ)與臨床,探討的問題不僅有降糖方式、效果,還有多效性干預(yù)等。以新一代GLP-1類似物利拉魯肽(liraglutide)為例,在本次會(huì)議上發(fā)布的相關(guān)研究就有10余項(xiàng)。

 
  作為1天注射1次的人GLP-1類似物,利拉魯肽是在天然人GLP-1分子結(jié)構(gòu)上更換一個(gè)氨基酸,并增加一個(gè)16碳棕櫚酰側(cè)鏈獲得的,與天然人GLP-1高度同源。作為新一代GLP-1類似物,利拉魯肽已于2009年7月3日獲得歐洲藥品管理局(EMEA)的批準(zhǔn),目前正在接受美國(guó)及日本相關(guān)機(jī)構(gòu)新藥審批程序,其全球性Ⅲ期臨床研究——LEAD(LiraglutideEffectandActioninDiabetes)項(xiàng)目已完成6項(xiàng),納入4000余例2型糖尿病患者。既往已發(fā)布的LEAD系列研究結(jié)果包括與傳統(tǒng)口服藥、胰島素的單藥及聯(lián)合治療的比較,本次ADA會(huì)議上又發(fā)布了對(duì)利拉魯肽長(zhǎng)期療效的觀察(LEAD-3延長(zhǎng)期研究)等的結(jié)果,循證證據(jù)不斷增加。
 
 
  利拉魯肽與天然人GLP-1的同源性高達(dá)97%,藥物研發(fā)者正是希望通過高度同源,使利拉魯肽充分保留天然人GLP-1的生理活性,同時(shí)避免非同源相關(guān)的不良效應(yīng)。系列LEAD研究的開展,也期望能證實(shí)這種預(yù)期的療效。迄今為止,利拉魯肽的這些研究結(jié)果均顯示,利拉魯肽治療2型糖尿病,不僅可安全有效降糖,而且可以減重、降壓,全面有效干預(yù)多種危險(xiǎn)因素。更重要的是,利拉魯肽直接保護(hù)β細(xì)胞,通過早期干預(yù)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期控制血糖的效應(yīng)也得到進(jìn)一步證實(shí),顯示了其延緩甚至逆轉(zhuǎn)2型糖尿病進(jìn)展的潛在能力。

  直接保護(hù)β細(xì)胞
 
  利拉魯肽的β細(xì)胞保護(hù)作用包括兩方面,一是直接減少β細(xì)胞凋亡,促進(jìn)其再生,增加有功能的β細(xì)胞數(shù)量,二是改善β細(xì)胞功能,增強(qiáng)其胰島素分泌作用。這種直接β細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)的證據(jù)包括了動(dòng)物、體外研究和臨床研究結(jié)果,顯示了利拉魯肽延緩甚至逆轉(zhuǎn)2型糖尿病進(jìn)展的可能性。增加β細(xì)胞數(shù)量
 
  在糖尿病db/db小鼠模型的研究顯示,與對(duì)照組相比,利拉魯肽治療組胰島β細(xì)胞量顯著增加,其中β細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少,其分子機(jī)制主要是細(xì)胞動(dòng)力學(xué)直接作用,還包括通過抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激改善脂毒性。此次ADA會(huì)議壁報(bào)交流中,普拉扎克(Prazak)等在體外培養(yǎng)的人胰島β細(xì)胞的研究中也發(fā)現(xiàn),利拉魯肽可誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖,對(duì)抗低密度脂蛋白(LDL)對(duì)β細(xì)胞增殖的抑制作用,且抑制白介素1β(IL-1β)誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡。
 
  改善β細(xì)胞功能
 
  在LEAD研究中,研究者通過穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法(HOMA)觀察β細(xì)胞功能,并比較胰島素原/胰島素比率,結(jié)果均顯示利拉魯肽可明顯改善β細(xì)胞功能。而且,薈萃分析顯示,對(duì)于基線時(shí)β細(xì)胞功能保存較好的患者,利拉魯肽的降糖效果也較好,提示早期治療的重要意義。另外,本屆ADA年會(huì)上公布的在日本進(jìn)行的系列利拉魯肽臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,對(duì)該人群使用較小劑量就可達(dá)到較好的血糖控制,提示利拉魯肽這種改善β細(xì)胞功能作的用似乎對(duì)于以β細(xì)胞功能受損為2型糖尿病主要病理生理機(jī)制的亞洲人群更有益。
 
  葡萄糖濃度依賴性降糖
 
  LEAD系列研究結(jié)果顯示,利拉魯肽無(wú)論是單用、與其他口服藥聯(lián)用,還是與胰島素相比較,均可顯著降低HbA1c,且長(zhǎng)期療效很好。
 
  單藥治療效果佳,顯示早期治療優(yōu)勢(shì)
 
  為期52周的LEAD-3研究已顯示,與格列美脲(8.0mg/d)相比,利拉魯肽(1.2mg/d或1.8mg/d)對(duì)HbA1c降幅更大(-0.84%、-1.14%對(duì)-0.51%),且隨治療時(shí)間延長(zhǎng)保持穩(wěn)定,達(dá)標(biāo)(HbA1c<7.0%)患者顯著較多(58%、62%對(duì)31%)。同時(shí),利拉魯肽(1.8mg/d)相關(guān)低血糖發(fā)生率顯著低于格列美脲(0.25例/患者-年對(duì)1.96例/患者-年,P<0.05)。
 
  本屆ADA會(huì)議最新發(fā)布的LEAD-3延長(zhǎng)期研究進(jìn)一步顯示,經(jīng)過2年的治療,利拉魯肽組(1.2mg和1.8mg)患者的HbA1c降幅仍顯著高于格列美脲組(0.9%、1.1%對(duì)0.6%),且血糖達(dá)標(biāo)(HbA1c<7.0%)者在利拉魯肽組達(dá)53%和58%,格列美脲組僅為37%。在2年內(nèi)利拉魯肽1.8mg組HbA1c一直控制在7%以下(圖1)。同樣,低血糖事件發(fā)生率在利拉魯肽組僅為0.23例/患者-年,而在格列美脲組為1.76例/患者-年。
 
  與口服藥聯(lián)用,增顯降糖優(yōu)勢(shì)
 
  LEAD-1~4研究顯示:在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用利拉魯肽與加用格列美脲相比,在相似的血糖控制下可減輕2型糖尿病患者體重;在磺脲類藥物基礎(chǔ)上加用利拉魯肽與加用羅格列酮相比,更有利于2型糖尿病患者控制血糖和獲得理想體重;在二甲雙胍+羅格列酮治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽與加用羅格列酮相比,更顯著改善血糖控制,降低體重,且降低低血糖發(fā)生率(表1)。

  降糖效果與基礎(chǔ)胰島素相當(dāng)
 
  LEAD-5研究比較了在二甲雙胍+格列美脲基礎(chǔ)上加用利拉魯肽與加用甘精胰島素的療效,顯示二者降糖效果相當(dāng)(HbA1c降幅分別為1.3%和1.1%),但不同之處是利拉魯肽具有降低體重的優(yōu)勢(shì),而胰島素組患者體重增加。
 
  總之,利拉魯肽對(duì)血糖的降低呈葡萄糖濃度依賴性,在優(yōu)效降糖的同時(shí)很少引起低血糖,而且,利拉魯肽與天然GLP-1的高度同源性似乎也成為了其安全性的重要保障。在LEAD研究中,除發(fā)現(xiàn)其可能引起惡心等輕度不良反應(yīng)外,并未見其他不良事件的發(fā)生。研究也提示,與其他GLP-1類似物相比,利拉魯肽抗體的產(chǎn)生很少。
 
 
  降糖之外,干預(yù)多重心血管危險(xiǎn)因素
 
  減輕體重
 
  LEAD研究顯示,不論是單藥還是與其他口服藥聯(lián)用間的比較,利拉魯肽均可明顯減輕患者體重,而且患者體質(zhì)指數(shù)(BMI)越高,利拉魯肽減輕體重的作用越明顯。對(duì)于BMI≥35kg/m2者,利拉魯肽減輕體重的作用最明顯。
 
  降低血壓
 
  LEAD-3研究結(jié)果已顯示利拉魯肽可降低收縮壓。本次ADA會(huì)議又發(fā)布了一項(xiàng)最新的對(duì)6項(xiàng)Ⅲ期臨床研究的薈萃分析,結(jié)果與之相似。利拉魯肽的降壓效果在治療2周時(shí)即明顯,可持續(xù)26周,血壓降幅約2.5mmHg,尤其對(duì)于基線血壓高者,利拉魯肽的降壓效果更明顯。
 
  此外,動(dòng)物研究顯示,利拉魯肽可減小心肌梗死范圍,提高冠脈阻塞后小鼠存活率,并可降低細(xì)胞凋亡標(biāo)志物和心衰標(biāo)志物水平,提示其可能有心臟保護(hù)作用,值得進(jìn)一步探索。
 
  總之,GLP-1類似物利拉魯肽的循證證據(jù)日益豐富,現(xiàn)有證據(jù)均顯示,其作為與天然人GLP-1高度同源、1天注射1次的人GLP-1類似物,不僅作用時(shí)間長(zhǎng),而且充分保留了天然人GLP-1的多項(xiàng)生理活性,可發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用,安全有效降糖,并可能對(duì)血壓等多種心血管危險(xiǎn)因素有保護(hù)作用。
(實(shí)習(xí)編輯:莫蕓嬋)
 
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