S.C.L.Gough教授英國伯明翰大學(xué)醫(yī)學(xué)系

　　《國際糖尿病》：與其他類的抗糖尿病藥物比較，GLP-1類似物的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)有哪些？

　　Gough教授：我們的治療是全方位的。過去的很多年中，我們只有二甲雙胍、磺脲類藥物和胰島素。最近我們有了一些新藥，如TZD和DPP-4抑制劑等。作為一類藥物，GLP-1受體激動(dòng)劑在降低HbA1c方面的作用可以和其他任何一類藥物媲美。在降低血糖方面，和其他藥物同樣有效，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，或僅輕微增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。僅在這類藥物與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)用時(shí)才會(huì)出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。盡管還有一些不導(dǎo)致低血糖的藥物，比如DPP-4抑制劑，我仍然認(rèn)為沒有一類藥物在降低血糖方面可以和GLP-1媲美。另一個(gè)重要方面是，這類藥物可以降低體重。如果有一類藥物可以在降低血糖、不發(fā)生低血糖的同時(shí)降低體重，可以說這類藥物到了雙贏。我還不清楚哪類抗糖尿病藥物具有相同的作用。SGLT-2類藥物可以嗎？這類藥物的作用與GLP-1非常相似。SGLT-2類藥物可以改善HbA1c，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，可以降低體重，但這些作用很不確定，在不良反應(yīng)方面多于GLP-1類藥物，尤其是泌尿生殖系感染，其不良反應(yīng)尚不清楚。

　　《國際糖尿病》：GLP-1類藥物的各種各樣獲益中，預(yù)防低血糖發(fā)生是最大的獲益嗎？

　　Gough教授：很難說哪種益處最大。低血糖應(yīng)該至少是限制大多數(shù)糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)的因素之一。胰島素是這樣的，很多患者使用胰島素時(shí)血糖不能達(dá)標(biāo)是因?yàn)榈脱?，同時(shí)應(yīng)用磺脲類藥物的患者中也有很多是這樣，而且這些患者的比例被嚴(yán)重低估。低血糖是非常重要的因素，但對(duì)大多數(shù)口服降糖藥治療的2型糖尿病患者來說，體重也是重要因素。

　　《國際糖尿病》：請(qǐng)您談一談GLP-1類藥物的聯(lián)合用藥治療，聯(lián)合治療有哪些優(yōu)勢(shì)？

　　Gough教授：正如我剛才提到的，GLP-1類藥物在降低HbA1c，降低血糖和減輕體重方面非常有效。但我們往往并不能達(dá)到我們的目標(biāo)。因此我們反復(fù)問自己，如果GLP-1受體激動(dòng)劑失效該怎么辦？這類藥物同樣會(huì)失效，不可能完全延遲或終止2型糖尿病的進(jìn)展，因此也需要胰島素治療。在GLP-1受體激動(dòng)劑基礎(chǔ)上加用胰島素或在胰島素基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動(dòng)劑將會(huì)成為2型糖尿病日常治療的一個(gè)重要部分。一個(gè)大問題是兩種藥物是否需要同時(shí)或聯(lián)合使用。我們最近參與的研究結(jié)果顯示出了驚人的結(jié)果，對(duì)是否需要同時(shí)合用這些藥物，是否能在2型糖尿病發(fā)病初期使用這類藥物給出了答案。這個(gè)研究是DUALI。這項(xiàng)研究將基礎(chǔ)胰島素、德谷胰島素與GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽結(jié)合，名為IDegLira。IDegLira采用單一給藥設(shè)備，劑量滴定非常簡(jiǎn)便，每日注射1次。研究將該藥與其組成成分進(jìn)行了比較。該研究中觀察到了迄今所有臨床試驗(yàn)中最大的HbA1c降幅。我們觀察到IDegLira組HbA1c從8.3%降至6.4%，而單用利拉魯肽或德谷胰島素則降至6.9%～7.0%。該藥達(dá)到HbA1c<7%的患者比例占到80%，而單種制劑組比例則為60%～65%。研究納入的患者血糖控制差，80%的患者達(dá)到了<7%的控制目標(biāo)。而更重要的是，我們發(fā)現(xiàn)IDegLira組患者的低血糖發(fā)生率比基礎(chǔ)胰島素或德谷胰島素治療降低了32%，低血糖發(fā)生率低是這種藥物的又一重要特點(diǎn)。我們觀察到應(yīng)用這類藥物發(fā)生惡心的概率較單用利拉魯肽要低。我們通過緩慢滴定的方式調(diào)整劑量，并沒有觀察到單用GLP-1類藥物出現(xiàn)的胃腸道不良反應(yīng)。我們觀察到的另一個(gè)問題是減重效應(yīng)。我們知道，所有接受胰島素治療的患者都會(huì)出現(xiàn)體重增加，我們的研究中，胰島素單藥治療的患者體重增加了1公斤，而IDegLira組治療26周后，體重減輕了2.2公斤。因此，我們?cè)谶@項(xiàng)研究中觀察到了最佳的HbA1c降低，低血糖減少，惡心減少和體重減輕等獲益。

　　《國際糖尿病》：哪類患者更適用于這種聯(lián)合治療措施？

　　Gough教授：很多人會(huì)說，如果這個(gè)研究的結(jié)果很好，我們應(yīng)當(dāng)對(duì)所有患者采用聯(lián)合治療，而且很難不選擇這種策略。我不了解其中的花費(fèi)，但很可能因?yàn)榛ㄙM(fèi)而無法實(shí)施?；仡橝DA/EASD指南，需要針對(duì)個(gè)體化患者進(jìn)行個(gè)體化診療。有些患者我們不需要給予聯(lián)合治療。這些患者可能只需要胰島素或GLP-1單藥治療，但很顯然，聯(lián)合治療對(duì)我們?nèi)粘?型糖尿病患者的處理提供了一種很有吸引力的方案。

　　《國際糖尿病》：您對(duì)GLP-1類似物未來的遺傳藥理學(xué)研究前景怎么看？

　　Gough教授：這個(gè)問題對(duì)未來很重要。很多年來，我都對(duì)遺傳學(xué)研究很感興趣，但可惜我并不是其中的一份子。我在那項(xiàng)研究中僅僅是聯(lián)合研究者，我們的目的是評(píng)價(jià)患者對(duì)GLP-1的反應(yīng)是好還是壞。這個(gè)研究的規(guī)模很大，我們會(huì)納入反應(yīng)最好的25%患者與反應(yīng)最差的25%患者，去除掉中間的50%患者。我們將會(huì)對(duì)這兩組極端的患者人群進(jìn)行全基因組序列研究，觀察這兩個(gè)人群的人類基因組序列差異。這樣做會(huì)出現(xiàn)什么樣的結(jié)果還不清楚，但已經(jīng)有研究顯示，遺傳學(xué)預(yù)測(cè)因子對(duì)預(yù)測(cè)二甲雙胍的治療反應(yīng)有幫助。

　　《國際糖尿病》：對(duì)Graves病和糖尿病的具有相同的遺傳學(xué)異常序列，您怎么看？

　　Gough教授：過去的20年，我的研究興趣中心是遺傳學(xué)以及自身免疫遺傳學(xué)。我采用Graves病作為自身免疫疾病模型。這個(gè)方法是在和牛津的JohnTodd教授合作時(shí)產(chǎn)生的，JohnTodd教授是1型糖尿病遺傳學(xué)家，我們發(fā)現(xiàn)在觀察相同的基因時(shí)發(fā)現(xiàn)，無論采用候選基因還是全基因組篩查方法，絕大多數(shù)參與1型糖尿病和Graves病的基因均為免疫反應(yīng)基因。這些基因存在于免疫系統(tǒng)中，同時(shí)參與了兩種疾病發(fā)病。大多數(shù)影響1型糖尿病的基因參與了Graves病，反之亦然。目前發(fā)現(xiàn)，兩種疾病中共有的基因有10-20個(gè)，這就部分解釋了為什么兩種疾病同時(shí)發(fā)生在一個(gè)個(gè)體。

　　《國際糖尿病》：您的意思是，兩種疾病的共同的遺傳病理學(xué)基礎(chǔ)是免疫反應(yīng)？

　　Gough教授：自身免疫反應(yīng)。當(dāng)然也有疾病特異性的基因因子參與。比如在糖尿病中，胰島素基因的作用很重要，而胰島素基因與Graves病無關(guān)。但我們發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)基因同時(shí)存在于兩種疾病中。而且是與免疫學(xué)相關(guān)的基因。兩者均是自身免疫性疾病。

　　《國際糖尿病》：那是不是意味著，如果某一天能治療糖尿病了，同時(shí)也就能夠治療Graves病了？

　　Gough教授：這個(gè)不一定。文獻(xiàn)中有些例子，發(fā)現(xiàn)通過免疫調(diào)節(jié)治療某種自身免疫病同時(shí)可以控制另一種自身免疫病。兩者具有相似之處，但免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜，我們所知道的是(也是為什么過去30年免疫學(xué)發(fā)展很慢)，一旦改變免疫防御系統(tǒng)，常常會(huì)看到很多不愿意見到的情況，以及很多意想不到的效應(yīng)。我們必須小心，但通過治療一種疾病對(duì)另一種疾病產(chǎn)生治療效應(yīng)是可能的。

　　《國際糖尿病》：您在GLP-1類藥物以及遺傳學(xué)進(jìn)行研究的過程中，是否發(fā)現(xiàn)兩者存在關(guān)聯(lián)？GLP-1類藥物與糖尿病遺傳學(xué)是否相關(guān)？

　　Gough教授：您剛才提到了藥物遺傳學(xué)，我確信兩者存在關(guān)聯(lián)，但對(duì)我來說，這是兩個(gè)無關(guān)的問題，是在我的研究中獨(dú)立產(chǎn)生的。我作為遺傳學(xué)家是從研究自身免疫開始的，而且我認(rèn)為很顯然，遺傳學(xué)并非在翻譯水平傳遞信息。如果研究一下遺傳學(xué)對(duì)患者治療的影響，在我看來，對(duì)大多數(shù)人來說，遺傳學(xué)的影響很小。我想要開展一些研究項(xiàng)目并獲得了贊助，這時(shí)自然希望得到一些翻譯產(chǎn)物，此時(shí)，我發(fā)現(xiàn)腸促胰素和GLP-1類藥物是一個(gè)很好的課題，因此我開始對(duì)這方面產(chǎn)生了興趣?？赡芪业拇_想要通過藥理遺傳學(xué)將它們放到一起，但事實(shí)上兩者可能是關(guān)聯(lián)性很低。