編者按

　　2017年5月11~13日，第四屆糖尿病、肥胖、高血壓爭(zhēng)論與共識(shí)中國(guó)大會(huì)(CODHy)在上海隆重召開。5月11日，會(huì)議共同主席之一、美國(guó)德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧健康科學(xué)中心RalphA.DeFronzo教授發(fā)表了題為“GLP-1RA和利拉魯肽：糖尿病治療新時(shí)代的曙光”的精彩演講。

　　DeFronzo教授堪稱糖尿病領(lǐng)域泰斗級(jí)專家，2008年因?qū)μ悄虿≈委煼椒ǖ慕艹鲐暙I(xiàn)而榮獲美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）最高獎(jiǎng)項(xiàng)Banting獎(jiǎng)。此次演講中，他從2型糖尿病（T2DM）病理生理機(jī)制出發(fā)，基于LEADER研究等最新CVOT結(jié)果，并結(jié)合自己的臨床探索經(jīng)驗(yàn)，為大家介紹了GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）利拉魯肽在T2DM治療新時(shí)代中的重要地位。在會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)，與會(huì)醫(yī)生有幸聆聽到DeFronzo教授思維活躍、有理有據(jù)的精彩報(bào)告后，均深感獲益匪淺。為與更多臨床醫(yī)生分享大師觀點(diǎn)，現(xiàn)特將精華內(nèi)容報(bào)道如下。

　　DeFronzo教授

　　追根溯源：T2DM治療應(yīng)基于病理生理機(jī)制

　　DeFronzo教授強(qiáng)調(diào)，合理的T2DM治療方法應(yīng)可糾正其病理生理缺陷，而非僅僅降低血糖。目前發(fā)現(xiàn)，β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降是T2DM最為重要的病理生理特征之一，在T2DM自然病程的極早階段即已發(fā)生、且遠(yuǎn)比之前所意識(shí)到的更嚴(yán)重。因此，為預(yù)防或延緩β細(xì)胞功能減退，需在T2DM病程早期即采取有效干預(yù)措施。除β細(xì)胞胰島素分泌缺陷之外，T2DM的病理生理機(jī)制還包括肌肉組織葡萄糖攝取減少、肝糖輸出增加、脂代謝紊亂、腸促胰島素效應(yīng)減弱、α細(xì)胞分泌胰高糖素增加、腎臟對(duì)葡萄糖重吸收增加和神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂，統(tǒng)稱為T2DM病理生理“八重奏”。因此，T2DM有效治療方案的制定應(yīng)基于其病理生理機(jī)制（圖1），且需聯(lián)合使用多種降糖藥物，以盡早糾正多重病理生理缺陷。

　　圖1.T2DM的治療：基于病理生理機(jī)制的有效治療方案

　　聚焦GLP-1RA：從β細(xì)胞保護(hù)到臨床獲益證據(jù)

　　1利拉魯肽保護(hù)β細(xì)胞功能

　　DeFronzo教授澄清了關(guān)于腸促胰素的常見誤區(qū)，指出T2DM患者腸促胰素作用降低并非是GLP-1分泌減少所致，而是β細(xì)胞對(duì)GLP-1的反應(yīng)性降低。對(duì)T2DM患者來說，生理學(xué)水平的GLP-1不足以刺激胰島素分泌，而藥理學(xué)水平GLP-1可促進(jìn)胰島素分泌，這也正是GLP-1RA發(fā)揮降糖作用的主要機(jī)理。他強(qiáng)調(diào)，除以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素分泌外，GLP-1更為可貴的作用在于其可保護(hù)β細(xì)胞功能。

　　目前研究已證實(shí)，GLP-1可通過多種分子行為實(shí)現(xiàn)對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)作用：①上調(diào)胰島素基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Pdx-1水平：補(bǔ)充β細(xì)胞胰島素儲(chǔ)存，預(yù)防β細(xì)胞耗盡；②增加β細(xì)胞葡萄糖敏感性：增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLUT2）和葡萄糖激酶，恢復(fù)β細(xì)胞的葡萄糖敏感性；③促進(jìn)β細(xì)胞增殖；④促進(jìn)β細(xì)胞新生；⑤減少β細(xì)胞凋亡等。因此，GLP-1RA（如利拉魯肽）除可有效降低T2DM患者HbA1c外，還可顯著保護(hù)β細(xì)胞功能，糾正T2DM這一重要病理生理缺陷。DeFronzo教授認(rèn)為，由于β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降貫穿于T2DM全程，因此無論T2DM患者處于病程早期還是晚期階段，均應(yīng)積極采取β細(xì)胞保護(hù)措施。正因如此，他積極主張將GLP-1RA如利拉魯肽作為T2DM的全程用藥，以最大限度地保護(hù)患者β細(xì)胞功能。

　　2利拉魯肽臨床獲益證據(jù)

　　LEAD系列臨床研究已充分證實(shí)，利拉魯肽單藥或聯(lián)合治療T2DM患者均具有良好的降糖療效和安全性。目前已完成的每天一次利拉魯肽與每周一次GLP-1RA的頭對(duì)頭比較研究顯示，利拉魯肽降低HbA1c的效果優(yōu)于其他GLP-1RA（包括艾塞那肽周制劑、阿必魯肽和度拉糖肽），且利拉魯肽減重效果更佳（圖2）。

　　圖2.與每周一次GLP-1RA相比，每天一次利拉魯肽減重效果更好

　　目前發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA具有降糖外的多重獲益，可全面改善心血管危險(xiǎn)因素，包括降糖、降壓、減重、調(diào)脂、改善胰島素抵抗和改善內(nèi)皮功能障礙等。新近公布的兩項(xiàng)心血管結(jié)局研究（CVOT）結(jié)果令人振奮，證實(shí)利拉魯肽一類GLP-1RA可降低T2DM患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，這一重大成果在糖尿病治療具有劃時(shí)代的重要意義。作為唯一在中國(guó)上市經(jīng)CVOT證明具有心血管獲益的降糖藥物，LEADER研究中，利拉魯肽可使合并心血管疾病或心血管高危T2DM患者的主要心血管不良事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)降低13%（P=0.01）（圖3），其中心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低22%（P=0.007），非致死性心梗和非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)呈下降趨勢(shì)（圖4）。此外，SUSTAIN-6研究證實(shí)，在利拉魯肽分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行修飾的新型超長(zhǎng)效GLP-1RAsemaglutide可使合并心血管疾病或心血管高危T2DM患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%（P=0.02），再次證實(shí)了此類GLP-1RA的心血管獲益。

　　圖3.LEADER研究：利拉魯肽顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)

　　圖4.LEADER研究：利拉魯肽對(duì)MACE及其單獨(dú)成分的影響

　　3GLP-1RA符合T2DM一線用藥標(biāo)準(zhǔn)

　　鑒于T2DM病理生理機(jī)制以及最新CVOT研究結(jié)果，DeFronzo教授高度認(rèn)可GLP-1RA將在T2DM治療中占據(jù)重要新地位。他明確提出，GLP-1RA完全符合T2DM一線治療藥物的標(biāo)準(zhǔn)。從作用機(jī)制來看，GLP-1RA可針對(duì)T2DM重要病理生理缺陷，顯著保護(hù)β細(xì)胞功能；從臨床獲益來看，利拉魯肽兼具降糖、減重、降壓、調(diào)脂等多重獲益，尤其可為T2DM患者帶來明確的心血管和生存獲益?？紤]到T2DM病理生理機(jī)制的多重性，他認(rèn)為起始聯(lián)合治療是合理的，GLP-1RA應(yīng)作為一線聯(lián)合治療的重要組成部分。DeFronzo教授這一建議新穎、獨(dú)特、有力，真正體現(xiàn)了謹(jǐn)慎求實(shí)、大膽探索的科學(xué)精神，現(xiàn)場(chǎng)聽眾聞之視野大開、深感振奮。

　　結(jié)語(yǔ)

　　綜上，針對(duì)病理生理機(jī)制的治療方案是T2DM的治本之策。GLP-1RA利拉魯肽作為唯一被2017ADA指南推薦用于T2DM合并心血管疾病患者的腸促胰島素類降糖藥，在高效安全降糖的同時(shí)，可顯著保護(hù)β細(xì)胞功能，并改善多重心血管危險(xiǎn)因素，降低心血管疾病及死亡風(fēng)險(xiǎn)，在T2DM治療新策略中地位舉足輕重。循證在積淀，努力更不懈，糖尿病治療新時(shí)代曙光已現(xiàn)，光明前景可期！