進(jìn)入21世紀(jì)后，醫(yī)學(xué)界對多發(fā)性骨髓瘤（MM）和骨髓增生異常綜合征（MDS）研究有了新的進(jìn)展。MM、MDS兩類惡性血液系統(tǒng)研發(fā)管線的藥物源源不斷，催生了多個(gè)新藥制劑問世。

　　據(jù)悉，2016年4月24日，國家藥品審評中心公示擬將雙鷺?biāo)帢I(yè)的來那度胺原料藥和膠囊制劑納入優(yōu)先審評程序抗腫瘤藥物注冊申請。如果進(jìn)展順利，國產(chǎn)來那度胺上市指日可待，將給中國抗腫瘤藥物市場注入新鮮血液。

　　2012年至2016年3月，美國FDA批準(zhǔn)了7個(gè)多發(fā)性骨髓瘤治療藥物。僅2015年FDA批準(zhǔn)的新藥中，就有4個(gè)多發(fā)性骨髓瘤治療藥物，占據(jù)當(dāng)年抗惡性腫瘤上市藥物的28.57%。多發(fā)性骨髓瘤治療藥物已經(jīng)成為制藥企業(yè)競逐的新熱點(diǎn)，也給相關(guān)患病群體帶來福音。

　　1、多發(fā)性骨髓瘤引關(guān)注

　　2013年10月，國際骨髓瘤工作組（IMWG）發(fā)布了全球治療骨髓瘤共識。同年，《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》進(jìn)行了第3次修訂，相比2011版具有更高的可操作性，從而推動了我國多發(fā)性骨髓瘤規(guī)范性診治。

　　多發(fā)性骨髓瘤是一類發(fā)生于B淋巴細(xì)胞的惡性漿細(xì)胞病。通常骨髓瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)及骨骼海綿軟組織內(nèi)克隆性增生，引起溶骨性骨骼破壞，愈后不良多伴有貧血、腎衰竭和骨髓瘤細(xì)胞髓外浸潤所導(dǎo)致的多種損害。國際公認(rèn)數(shù)據(jù)顯示：多發(fā)性骨髓瘤美國發(fā)病率男性為7.1/10萬，女性為4.6/10萬；多數(shù)發(fā)達(dá)國家MM的發(fā)病率為4/10萬，中國為1/10萬。

　　另據(jù)《國際骨髓瘤基金會》發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，全球多發(fā)性骨髓瘤患病人數(shù)達(dá)75萬人左右，全球每年新發(fā)病例約為11.40萬人，屬于罕見性惡性腫瘤之一。迄今，多發(fā)性骨髓瘤病因與發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與電離輻射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相關(guān)的皰疹病毒感染誘發(fā)癌基因高表達(dá)有關(guān)。

　　中國多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率已經(jīng)超過急性白血病，是僅次于非霍奇金淋巴瘤之后居于第二位的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是人過中年之后為數(shù)不多的群體面臨的又一“多事之秋”。值得一提的是，在多種因素影響下，近年多發(fā)性骨髓瘤已有發(fā)病比率上升、發(fā)病年齡提前的趨勢。因此，MM治療新藥讓許多制藥公司趨之若鶩。

　　目前，國際通用治療方法包括化療、移植及放療。我國目前治療骨髓瘤的方法主要是干細(xì)胞移植、硼替佐米聯(lián)合方案以及傳統(tǒng)的聯(lián)合用藥方案。隨著多發(fā)性骨髓瘤治療新藥的不斷涌現(xiàn)，使其療效得到了提高、改善了預(yù)后，客觀上也帶動了多發(fā)性骨髓瘤治療市場的增長。

　　2、2015年MM新藥研發(fā)管線開閘

　　對于多發(fā)性骨髓瘤新藥上市而言，2015年無疑是個(gè)豐收大年。2015年新上市的MM藥物分別是：Farydak（帕比司他）、Darzalex（CD38單抗）、Ninlaro（依莎佐米）和Empliciti（埃羅妥珠單抗）。新藥上市不但給MM患者用藥提供了多種差異性選擇機(jī)會，同時(shí)也推進(jìn)了全球MM市場的快速發(fā)展。

　　1、“帕比司他”開門紅

　　2015年2月23日，新年伊始，美國FDA首先批準(zhǔn)了諾華公司的HDAC抑制劑帕比司他（Panobinostat），商品名Farydak。帕比司他和硼替佐米、地塞米松聯(lián)合使用，主要針對性治療此前接受過硼替佐米和一種免疫調(diào)節(jié)劑后的復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤。

　　FDA授予帕比司他優(yōu)先審評及孤兒藥資格。帕比司他通過抑制組蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性而發(fā)揮作用，這一過程可能延緩了多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)漿細(xì)胞的過度發(fā)生，或?qū)е逻@些危險(xiǎn)細(xì)胞死亡。

　　帕比司他是首個(gè)獲得FDA認(rèn)可的治療多發(fā)性骨髓瘤的HDAC抑制劑藥物，與以往獲批的多發(fā)性骨髓瘤治療藥物作用機(jī)制不同，使其成為極具吸引力的新藥。

　　2、歲尾好戲連臺

　　接近2015年末，美國FDA于2015年11月16日通過優(yōu)先審評途徑批準(zhǔn)了強(qiáng)生旗下楊森公司的單克隆抗體藥物Daratumumab上市，商品名Darzalex。臨床用于接受過蛋白酶抑制劑和免疫抑制劑治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。這是一個(gè)CD38單克隆抗體，靶向結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的跨膜胞外酶CD38分子，可通過多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的快速死亡。但是，在治療前需要對藥物毒性和治療作用性價(jià)比進(jìn)行充分評估，方能有的放矢地進(jìn)行治療。

　　隨后于2015年11月20日，美國FDA批準(zhǔn)了日本武田旗下千年公司開發(fā)的新藥依莎佐米（Ixazomib）膠囊上市，商品名Ninlaro。依莎佐米是一種口服蛋白酶體抑制劑，通過抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的酶活性從而阻止癌細(xì)胞的生長和存活來發(fā)揮作用。依莎佐米與來那度胺和地塞米松聯(lián)用治療接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。

　　2015年底好戲聯(lián)袂，美國FDA于11月30日又批準(zhǔn)了百時(shí)美施貴寶與艾伯維聯(lián)合開發(fā)的新藥埃羅妥珠單抗（Elotuzumab）上市，商品名Empliciti。埃羅妥珠單抗將與來那度胺和地塞米松聯(lián)合用于已接受一種或多種治療方案的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。埃羅妥珠單抗已獲得FDA突破性療法認(rèn)定、優(yōu)先審批以及孤兒藥資格的待遇。

　　3、全球市場五霸鼎立

　　統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2015年全球七大藥品市場多發(fā)性骨髓瘤治療藥物銷售額已達(dá)102.76億美元，同比上一年增長率為17.21%，2011-2015年年平均增長率為16.29%，已經(jīng)形成了硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺和沙利度胺等五大品種競爭的市場格局。其中，來那度胺占據(jù)56.45%，硼替佐米占據(jù)27.08%，其余3個(gè)藥物占據(jù)16.47%。據(jù)彭博社SamFazeli預(yù)測，2020年全球骨髓瘤藥物銷售總額有望達(dá)到202億美元。

　　4、國內(nèi)市場星光熠熠

　　2015年12月，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會、中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會聯(lián)合修訂了《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南2015》。該指南對有癥狀骨髓瘤的初始治療有多種方案，主要藥物有：硼替佐米、來那度胺、沙利度胺、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、卡莫司汀、依托泊苷、美法輪和地塞米松多種組方的雞尾酒療法。

　　國內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤治療市場是一個(gè)快速增長的領(lǐng)域。據(jù)HDM系統(tǒng)數(shù)據(jù)，2015年，國內(nèi)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院多發(fā)性骨髓瘤藥物用藥金額為3.93億元，同比上一年增長23.72%。蛋白酶體抑制劑硼替佐米、免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺和沙利度胺是臨床上化療組合方案的基礎(chǔ)藥物，組成復(fù)方二聯(lián)、三聯(lián)、四聯(lián)給藥治療。2015年國內(nèi)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院MM用藥結(jié)構(gòu)中，硼替佐米占據(jù)44.62%、抗腫瘤抗生素藥物多柔比星占據(jù)31.72%、來那度胺僅占據(jù)3.39%；其它抗腫瘤化藥占據(jù)了20.27%。

　　5、硼替佐米仿制市場不同凡響

　　硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑類藥物，2003年5月由日本千年制藥公司研制開發(fā)上市，美國FDA批準(zhǔn)硼替佐米用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤，商品名為Velcade（萬珂）。它的泛素-蛋白酶體通路作用機(jī)制榮獲2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，2006年該藥又榮獲制藥業(yè)最高殊榮——國際PrixGalien大獎(jiǎng)。萬珂是日本武田公司旗下的骨干品種，美國以外市場由強(qiáng)生公司合作拓展；現(xiàn)已在全球近百個(gè)國家和地區(qū)臨床使用。

　　數(shù)據(jù)表明，2015年全球硼替佐米銷售額為27.83億美元，同比上一年增長了10.17%；隨著免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺和沙利度胺的競爭，以及萬珂專利期的臨近，市場增長率處于緩慢態(tài)勢。

　　硼替佐米是全球第一個(gè)以蛋白質(zhì)酶體為靶向治療的癌癥藥物。蛋白酶體是具有多催化活性位點(diǎn)的蛋白酶復(fù)合體，可降解絕大多數(shù)蛋白質(zhì)達(dá)到誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的結(jié)果，同時(shí)對惡性骨髓瘤病人化放療顯示了增敏作用機(jī)制。硼替佐米在中國、美國、歐洲化合物專利到期時(shí)間均為2015年10月27日，但美國已延長至2017年5月3日，歐洲也延長至2019年4月25日。隨著硼替佐米原研藥專利保護(hù)在不同區(qū)域的終結(jié)，仿制藥搶仿進(jìn)入倒計(jì)時(shí)。

　　據(jù)數(shù)據(jù)，2015年國內(nèi)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院硼替佐米用藥金額為1.75億元，同比上一年增長了13.91%，由強(qiáng)生旗下的楊森公司獨(dú)家經(jīng)營。據(jù)了解，國內(nèi)已有研制開發(fā)硼替佐米的企業(yè)。由于硼替佐米合成工藝和反應(yīng)條件難度較大，其小試生產(chǎn)工藝還在進(jìn)一步優(yōu)化，而中試放大和臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

　　6、國產(chǎn)來那度胺上市在即

　　來那度胺是由美國Celgene生物制藥公司開發(fā)的抗腫瘤藥物，2005年底獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名Revlimid（瑞復(fù)美），臨床用于多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合癥，現(xiàn)已是全球治療多發(fā)性骨髓瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物。

　　來那度胺專門針對復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性惡性骨髓瘤，已超越硼替佐米等一線治療藥物。來那度胺是沙利度胺的類似物，兩者只有一個(gè)元素的差別而被稱為結(jié)構(gòu)衍生物，二者雖具有相似的特性，但在臨床療效上有較大差異，從而帶動了來那度胺市場的快速增長。

　　2005年，Celgene的來那度胺上市當(dāng)年，銷售業(yè)績僅為0.03億美元。10年后，2015年全球來那度胺銷售額已達(dá)58.01億美元，相比上一年同期增長16.49%。2016年一季度，來那度胺銷售額為15.74億美元，同比增長17%，成為與瑞士諾華治療慢性粒細(xì)胞白血病藥物格列衛(wèi)同日而語的品種。

　　2013年1月，CFDA批準(zhǔn)英國CelgeneEuropeLimited公司的來那度胺膠囊在中國的注冊，商品名為瑞復(fù)美（Revlimid）。同年6月，瑞復(fù)美正式在中國上市，與地塞米松聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤。臨床研究證實(shí)，瑞復(fù)美在多發(fā)性骨髓瘤患者治療中展示了高有效性和高安全性，可有效延長中國多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期，并提高患者的生活質(zhì)量。

　　據(jù)數(shù)據(jù)，2014年國內(nèi)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院來那度胺膠囊用藥金額為1051萬元，同比上年增長了13.4倍；2015年這一數(shù)據(jù)為1333萬元，同比上年增長了26.83%，處于平穩(wěn)增長趨勢。

　　在中國專利數(shù)據(jù)庫中，檢索到來那度胺原研藥物化合物專利（ZL97180299.8）將于2017年7月到期，但是部分核心專利的有效期2024年才到期。

　　北京雙鷺?biāo)帢I(yè)子公司——南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司完成臨床試驗(yàn)申報(bào)的來那度胺采用了全新路線，該發(fā)明已于2009年被國家知識產(chǎn)權(quán)局成功受理。同時(shí)，該公司還發(fā)明了來那度胺的3種新的多晶型物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，也于2009年10月被國家知識產(chǎn)權(quán)局成功受理。為了加強(qiáng)知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，目前來那度胺已在美國、歐洲、韓國、日本、澳大利亞、印度等國申請了專利，部分專利已獲得專利授權(quán)。通過CFDA官網(wǎng)獲知，國內(nèi)已有11家公司研制開發(fā)該藥，并已獲得臨床試驗(yàn)批文。

　　據(jù)悉，2012年6月，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)首仿的來那度胺獲得CFDA的3.1類新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)批件。臨床試驗(yàn)結(jié)果已展現(xiàn)出其確是一個(gè)眾望所歸的藥物，其雙重作用機(jī)制和口服制劑的優(yōu)勢，提高了患者的依從性，將以較高的性價(jià)比改善MM群體的生存。2014年11月18日在國內(nèi)第一家申報(bào)生產(chǎn)。2016年4月24日，國家藥品審評中心公示擬將雙鷺?biāo)帢I(yè)的來那度胺原料藥和膠囊制劑納入優(yōu)先審評程序抗腫瘤藥物注冊申請。如果進(jìn)展順利，國產(chǎn)來那度胺上市指日可待。