美國(guó)FDA批準(zhǔn)Darzalex?用于先前已接受過(guò)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者

　　日前，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)JanssenBiotech公司的Darzalex?（Daratumumab）用于曾接受過(guò)至少三種治療方案的多發(fā)性骨髓瘤患者。Darzalex?是首個(gè)獲批治療該疾病的單抗藥物。Darzalex的安全性和有效性在兩項(xiàng)公開標(biāo)簽的研究中得到了證實(shí)。在其中一項(xiàng)由106名受試者參加的研究中，有29%的患者完全或部分減少了腫瘤負(fù)擔(dān)且平均持續(xù)時(shí)間達(dá)4.7個(gè)月，而另一項(xiàng)由42名受試者參加的研究中，有36%的患者完全或部分減少了腫瘤負(fù)擔(dān)。

　　雷諾陪你讀新聞：多發(fā)性骨髓瘤是全球發(fā)病率排名第2的血液腫瘤。預(yù)計(jì)美國(guó)2013年出現(xiàn)約2.2萬(wàn)新病例和超過(guò)1萬(wàn)例死亡。多發(fā)性骨髓瘤在美國(guó)的發(fā)病率與在歐洲的發(fā)病率類似。衰老是多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率將隨著人口的老齡化只增不減。來(lái)自研究與咨詢公司GlobalData宣稱，全球多發(fā)性骨髓瘤治療市場(chǎng)規(guī)模將從2014年的89億美元飆升至2023年的224億美元。

　　盡管當(dāng)今多發(fā)性骨髓瘤的治療已獲得一定進(jìn)展，但實(shí)際上可用于治療多發(fā)性骨髓瘤的手段非常有限。該疾病的5年生存率在過(guò)去30年僅提高了9%，也即從1975年的25%提高至2003年的34%。最近10年發(fā)展起來(lái)的用于治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物有沙利度胺、來(lái)那度胺和磞替佐米。其中，來(lái)那度胺已成為該領(lǐng)域的佼佼者，其年銷售已突破50億美元（有關(guān)沙利度胺、來(lái)那度胺和磞替佐米在過(guò)去和未來(lái)的銷售走勢(shì)詳見圖1）。此外，F(xiàn)DA還分別于2012年7月和2013年2月批準(zhǔn)了Kyprolis?和Pomalyst?用于治療復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（有關(guān)這2個(gè)產(chǎn)品的銷售走勢(shì)詳見圖2）。

　　數(shù)據(jù)來(lái)源：湯森路透

　　Darzalex?是一種人抗CD38IgG1κ單克隆抗體，其可通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)細(xì)胞毒作用或抗體依賴型細(xì)胞毒作用在無(wú)論骨髓基質(zhì)細(xì)胞是否存在的條件下殺傷CD38+骨髓瘤細(xì)胞。此外，結(jié)合Darzalex?和抗免疫球蛋白G抗體可誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡。Darzalex?的問(wèn)世為多發(fā)性骨髓瘤的治療提供一種新的治療手段，預(yù)計(jì)將會(huì)有眾多多發(fā)性骨髓瘤患者從中獲益。GlobalData曾預(yù)測(cè)2023年Darzalex?的銷售峰值將達(dá)37億美元。除Darzalex?外，處于研發(fā)后期且頗具市場(chǎng)潛力的用于治療多發(fā)性骨髓瘤的候選藥物還有Empliciti、Ixazomib、Filanesib和Eelotuzumab。隨著上述這些藥物在不久的將來(lái)陸續(xù)獲批上市，多發(fā)性骨髓瘤的市場(chǎng)格局將如何變化我們拭目以待。

　　臨床

　　賽諾菲與再生元公司宣布Sarilumab治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究結(jié)果

　　近日，賽諾菲與再生元公司宣布Sarilumab治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究結(jié)果。這項(xiàng)名為SARIL-RA-TARGET的臨床研究共納入546名對(duì)TNF-α抑制劑不能充分應(yīng)答以及不耐受的RA患者，上述這些患者被隨機(jī)分為自我皮下每隔一周注射組（Sarilumab200mg，Sarilumab150mg）和安慰劑對(duì)照組，并加用傳統(tǒng)合成緩解病情的抗風(fēng)濕藥物(DMARD)。該項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，與安慰劑組相比，Sarilumab兩個(gè)劑量治療組在所有3個(gè)共同主要終點(diǎn)均表現(xiàn)出了臨床相關(guān)及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善（p＜0.0001）：（1）RA癥狀和體征的改善，24周時(shí)的ACR20改善明顯：Sarilumab200mg劑量組、150mg劑量組和安慰劑組分別為61%、56%和34%；（2）身體機(jī)能改善，以12周時(shí)從基線水平的HAQ-DI變化來(lái)衡量。

　　Sarilumab（REGN88/SAR15319）是首個(gè)直接靶向IL-6受體復(fù)合物α亞基（IL-6Rα）的全人源化單克隆抗體，主要用于NTX和TNF-α拮抗劑應(yīng)答不足的中重度RA成人患者人群。Sarilumab由Regeneron公司利用其專有的Veloclmmune抗體技術(shù)開發(fā)，該抗體能夠阻斷IL-6與其受體的結(jié)合，中斷細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)。

　　雷諾陪你讀新聞：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以關(guān)節(jié)的慢性、反復(fù)發(fā)作性炎癥和破壞為主的全身性疾病。據(jù)估計(jì)，目前全球十大藥品市場(chǎng)（美國(guó)、日本、英國(guó)、德國(guó)、意大利、法國(guó)、西班牙、中國(guó)和印度）的RA患者總數(shù)超過(guò)700萬(wàn)，到2023這一數(shù)字將突破850萬(wàn)。RA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療困難。目前，在全球銷售額排名前5位的抗AR藥物中，除西樂(lè)堡為一小分子藥物外，其余產(chǎn)品均為生物制劑。全球排名前5位的抗AR藥物分別是Humira?（修樂(lè)美）、Enbrel?（恩利）、Remicade?（類克）、Celebrex?（西樂(lè)堡）和Orencia?（Abatacept）。其中，修樂(lè)美、恩利和類克在2014年的全球銷售額分別為125.4億美元、92.4億美元和85.4億美元。

　　索拉非尼適度增加非小細(xì)胞肺癌的無(wú)進(jìn)展生存期

　　一項(xiàng)來(lái)自全球33個(gè)國(guó)家的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照，名為MISSION（在非小細(xì)胞肺癌患者中索拉非尼作為單一治療藥物）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了索拉非尼在三或四線藥物中對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者總生存期（OS），以及疾病非進(jìn)展生存期（PFS）的影響。該研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，索拉非尼組的PFS有適當(dāng)增加（2.8個(gè)月vs1.4個(gè)月），但OS無(wú)差別。

　　雷諾陪你讀新聞：由德國(guó)拜耳制藥公司開發(fā)的索拉非尼（多吉美?）是一種多激酶抑制劑，于2005年12月首獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2009年8月進(jìn)口中國(guó)。美國(guó)FDA批準(zhǔn)多吉美用于治療的適應(yīng)癥有：治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（2005年），治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌（2007年），治療晚期（轉(zhuǎn)移性）分化型甲狀腺癌?？梢哉f(shuō)，多吉美是近10多年來(lái)獲FDA批準(zhǔn)的治療晚期腎癌的首個(gè)新藥，多吉美的獲批曾轟動(dòng)整個(gè)醫(yī)藥界。多吉美可作用于FMS樣酪氨酸激酶（3Flt-3）、血小板源性生長(zhǎng)因子-β（PDGF-β）受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3（VEGFR-3）發(fā)揮抑制血管生成的作用。此外，還可通過(guò)靶向作用于RAF-MEK-ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路中的RAF激酶，通過(guò)降低elF4F磷酸化水平，下調(diào)Mcl-1蛋白表達(dá)水平發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖，增加凋亡的作用。

　　目前，多吉美已作為治療晚期腎癌的一線藥物。此外，美國(guó)肝臟疾病研究協(xié)會(huì)（AASLD）還推薦對(duì)于巴塞羅那臨床肝癌分期C期的患者，多吉美可作為一線治療的首選藥物。2014年多吉美的全球銷售額已達(dá)11億美元，成為名副其實(shí)的重磅炸彈。與國(guó)際市場(chǎng)相仿，國(guó)內(nèi)多吉美的銷售額在上市后的前幾年保持著逐年穩(wěn)步上升態(tài)勢(shì)，2013年多吉美的全國(guó)樣本醫(yī)院的購(gòu)藥金額達(dá)1.47億元。

　　隨著原研公司在華的各項(xiàng)核心專利陸續(xù)到期，國(guó)內(nèi)早已掀起一股多吉美仿制高潮。迄今為止，已向我國(guó)CFDA提出注冊(cè)申請(qǐng)的企業(yè)有杭州中美華東、輔仁藥業(yè)、重慶藥友、重慶圣華曦、開封制藥（集團(tuán)）、億騰藥業(yè)（泰州）、正大天晴、山東羅欣、湖南科倫、石家莊集團(tuán)中奇制藥、齊魯制藥和江蘇豪森等，足以預(yù)見未來(lái)仿制版的多吉美國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)有多激烈！

　　市場(chǎng)

　　全球前列腺癌治療市場(chǎng)有望于2021年增至136億美元

　　據(jù)GBIResearch宣稱，前列腺癌的全球治療市場(chǎng)將從2014年的76億美元增至2021年的136億美元，該市場(chǎng)的增長(zhǎng)主要出現(xiàn)在包括美國(guó)、加拿大、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)和日本在內(nèi)的8大市場(chǎng)，驅(qū)動(dòng)該市場(chǎng)增長(zhǎng)的主要因素是全球人口老齡化導(dǎo)致的疾病日益盛行。此外，GBIResearch高級(jí)分析師Noon稱，2021年之前，阿比特龍和恩雜魯胺市場(chǎng)份額的持續(xù)性增長(zhǎng)，以及有望獲批的幾款抗前列腺癌藥物也是推動(dòng)前列腺癌治療市場(chǎng)增長(zhǎng)的關(guān)鍵性因素。

　　雷諾陪你讀新聞：前列腺癌是一種局部器官性癌變疾病，前列腺細(xì)胞的正常生長(zhǎng)需要雄性激素的維持。在西方國(guó)家，前列腺癌位居男性腫瘤死亡因素第2位。盡管亞洲前列腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)低于歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，但近年來(lái)呈上升趨勢(shì)，不容忽視。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)北京市前列腺癌發(fā)病率由2001年的5.53/10萬(wàn)上升至2010年的16.62/10萬(wàn)，9年增長(zhǎng)200.5%，年增長(zhǎng)9.2%。上海20年間的前列腺癌發(fā)病率則增長(zhǎng)了10余倍。內(nèi)分泌治療仍是晚期前列腺癌的主要治療方法，但大多數(shù)患者在經(jīng)過(guò)14-30個(gè)月的治療后最終進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC），并逐漸發(fā)展為伴有轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）。前列腺癌的治療已成為當(dāng)今一大難題。

　　目前，用于治療CRPC的藥物主要有比卡魯胺、多西他賽、Sipuleucel-T、阿比特龍醋酸酯、卡巴他塞和恩雜魯胺。在這些藥物中，除于2010年4月獲FDA批準(zhǔn)的Sipuleucel-T為一種樹突細(xì)胞的腫瘤疫苗外，其余均為小分子藥物。其中，多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松是治療有癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC患者的一線治療方案，卡巴他賽聯(lián)合阿比特龍是多西他賽治療失敗后的二線治療方案。在上述幾個(gè)用于治療CRPC的藥物中，阿比特龍和恩雜魯胺均屬重磅炸彈類藥物。2014年阿比特龍醋酸酯和恩雜魯胺的全球銷售額分別為22億美元與和21億美元。未來(lái)幾年，這2個(gè)藥物的銷售額將繼續(xù)保持增長(zhǎng)。處于研發(fā)階段的候選治療藥物有Tasquinimod、Cabozanti、Galeterone、Oblimersen、Alpharadin、Orteronel和Zibotentan等?，F(xiàn)就引領(lǐng)前列腺癌治療市場(chǎng)增長(zhǎng)的兩個(gè)拳頭產(chǎn)品阿比特龍醋酸酯和恩雜魯胺簡(jiǎn)單闡述如下：

　　恩雜魯胺（Enzalutamide）：由Medivation公司和安斯泰萊公司聯(lián)合開發(fā)，屬新型雄激素受體（AR）拮抗劑類抗前列腺癌藥物，于2012年8于31日獲FDA批準(zhǔn)，用于治療激素療法和化療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。本品通過(guò)阻止AR與DNA及輔助活化蛋白質(zhì)結(jié)合，抑制睪酮與前列腺癌細(xì)胞結(jié)合，從而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。恩雜魯胺的優(yōu)勢(shì)在于，其是一種純粹的雄性激素拮抗劑，且使用時(shí)無(wú)需合用甾體類藥物。業(yè)內(nèi)專家將其定位為轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。恩雜魯胺的常見不良反應(yīng)是衰弱、疲勞和背痛。此外，恩雜魯胺還可引起癲癇發(fā)作。原研公司目前正在中國(guó)開展與本品相關(guān)的臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)登記號(hào)為：CTR20140772）。此外，國(guó)內(nèi)已有山西振東、江西青峰、上海星泰、桂林南藥、江蘇豪森、正大天晴、南京海納和四川科倫已向我國(guó)CFDA提出有關(guān)本品的注冊(cè)申請(qǐng)。

　　阿比特龍醋酸酯（Abirateroneacetate）：阿比特龍醋酸酯分別于2011年4月和2011年9月先后獲美國(guó)FDA和歐盟EMA批準(zhǔn)上市，并于2015年5月以商品名“澤珂”獲我國(guó)CFDA批準(zhǔn)上市。本品目前已在全球100多個(gè)國(guó)家或地區(qū)上市。臨床上用于與潑尼松聯(lián)用治療既往接受過(guò)含多西他賽化療的轉(zhuǎn)移去勢(shì)難治性前列腺癌。本品最早由美國(guó)Cougar公司開發(fā)，后因該公司被強(qiáng)生收購(gòu)現(xiàn)已成為強(qiáng)生公司旗下產(chǎn)品。阿比特龍醋酸酯屬CYP17特異性抑制劑，能有效抑制前列腺癌細(xì)胞內(nèi)雄性激素的合成，延長(zhǎng)患者的總生存期。本品常見不良反應(yīng)有關(guān)節(jié)腫脹或不適、低血鉀、體液潴留、肌肉不適、腹瀉、尿路感染、高血壓、消化不良、咳嗽和尿頻等。

　　本品目前尚未國(guó)產(chǎn)化，但國(guó)內(nèi)已有包括西安吉泰、濟(jì)南同路、廣州南鑫、合肥新格、深圳海王、辰欣藥業(yè)、武漢長(zhǎng)聯(lián)來(lái)福、重慶安格龍翔、北京賽林泰、山西振東、石家莊莊智、上海希邁、山東創(chuàng)新、合肥信風(fēng)、江蘇奧賽康、深圳萬(wàn)樂(lè)、國(guó)藥一心制藥、北京陽(yáng)光諾和、重慶醫(yī)工院、江西青峰、億騰藥業(yè)（泰州）、成都盛迪、山東新時(shí)代和正大天晴等在內(nèi)的多家企業(yè)已向我國(guó)CFDA提出有關(guān)本品的注冊(cè)申報(bào)。在這眾多的申報(bào)企業(yè)中，孰能率先完成臨床試驗(yàn)并獲我國(guó)CFDA批準(zhǔn)上市時(shí)日可期。