骨肉瘤是惡性的，最常見發(fā)生在青少年時期。一個年輕的生命和一個家庭，都需要救治。

作為醫(yī)生，作者知道骨肉瘤患者或家屬希望深入了解關(guān)于骨肉瘤的診斷、正確治療、疾病發(fā)展、如何正確處理或求助、不同的類型骨肉瘤患者的生存率、骨肉瘤有哪些治療方法、最合適患者自己的治療方法如何選擇、局部復(fù)發(fā)或肺部轉(zhuǎn)移后如何做可以獲得最佳救治、最新的臨床研究進展如何？

作者希望通過本文可以為廣大骨肉瘤患者和家屬帶來一些幫助，減少恐懼和無助感。

骨肉瘤分為哪些不同病理類型？哪些預(yù)后好？哪些預(yù)后不好？治療有區(qū)別嗎？

骨肉瘤病理學(xué)類型分為普通型骨肉瘤(具體再分為三種亞型：成骨性、成軟骨性、成纖維性骨肉瘤)、高級別的變異性骨肉瘤(包括：毛細血管擴張性骨肉瘤、小細胞型骨肉瘤、上皮樣骨肉瘤、巨細胞瘤型骨肉瘤)、分化良好的髓內(nèi)骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、高級別骨表面骨肉瘤、繼發(fā)性骨肉瘤。這些不同的病理亞型骨肉瘤預(yù)后完全不同，有些必須進行化療，有些化療方案不同，有些不需要化療。

普通型骨肉瘤(成骨性骨肉瘤、成軟骨性骨肉瘤、成纖維性骨肉瘤)5年生存率為65%-70%，且必須化療。

高級別的變異性骨肉瘤(包括：毛細血管擴張性骨肉瘤、小細胞型骨肉瘤、上皮樣骨肉瘤、巨細胞瘤型骨肉瘤)預(yù)后總體較差，主要原因是除了毛細血管擴張性骨肉瘤對傳統(tǒng)骨肉瘤化療方案敏感以外，這些變異性骨肉瘤亞型(小細胞型骨肉瘤、上皮樣骨肉瘤、巨細胞瘤型骨肉瘤)對傳統(tǒng)骨肉瘤化療方案不敏感。

其中小細胞型骨肉瘤對傳統(tǒng)的骨肉瘤化療方案幾乎無效，但可能采取尤文肉瘤的化療方案更好。

分化良好的髓內(nèi)骨肉瘤、骨旁骨肉瘤預(yù)后很好，5年生存率達到95%左右，而且不用化療，主要的治療手段是手術(shù)擴大切除。對于骨膜骨肉瘤治療方案除了手術(shù)擴大切除以外，化療與否仍存在爭議。

但是從數(shù)據(jù)來看，骨膜骨肉瘤化療結(jié)合手術(shù)治療的5年生存率達到89%左右，也是預(yù)后非常好的骨肉瘤。但是在骨旁骨肉中只要有一丁點的去分化細胞成分，預(yù)后就不好。繼發(fā)性骨肉瘤的預(yù)后相對不好，而且一般是高齡患者多見，5年生存率在10-20%左右。

骨肉瘤手術(shù)治療的方法有哪些？

骨肉瘤一般采取新輔助化療，然后再進行手術(shù)。新輔助化療的意思就是手術(shù)前就化療一段時間，化療3-4次后再手術(shù)切除腫瘤。

骨肉瘤新輔助化療基礎(chǔ)上進行保肢手術(shù)是過去30多年最大的臨床治療進展，但并不是所有的骨肉瘤患者都適合保肢手術(shù)，也有一些骨肉瘤患者必須采取截肢治療。

有些骨肉瘤患者不了解實際具體情況，一味要求保肢手術(shù)，也有一些醫(yī)生因為臨床水平不夠，在可以保肢手條件下卻采取了不合理的截肢手術(shù)。這兩種情況都是需要避免的。

那么哪些情況可以采取保肢，哪些情況必須采取截肢術(shù)呢？

這個實際臨床問題的學(xué)術(shù)表達方式就是：骨肉瘤治療——保肢還是截肢？

一般而言，骨肉瘤新輔助化療之后，腫瘤縮小，腫瘤離開主要血管、神經(jīng)，具有一定的間隙和距離的話，一般而言0.5cm距離就差不多足夠了。血管和神經(jīng)沒有進入腫瘤，則保肢手術(shù)一般都是可以的；如果腫瘤侵犯血管或神經(jīng)，則一般需要截肢。

如果腫瘤非常大，而且腫瘤中央有血腫、壞死很大，且估計手術(shù)切除后，留下的軟組織很受很難覆蓋假體，則建議進行截肢手術(shù)。

為何這樣？原因是如果骨肉瘤內(nèi)部中央血腫很大，術(shù)中容易污染導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)，往往這類骨肉瘤在分離血管和神經(jīng)時候較為困難，導(dǎo)致手術(shù)切除不干凈。而如果軟組織覆蓋假體困難，則術(shù)后并發(fā)癥很多，最后肢體手術(shù)也保不住，而且容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，問題比較大。

如果出現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移灶，肺部局部可以切除或化療藥物可以控制的，則盡量保肢，原因在于截肢和保肢在這種時候?qū)θ淼闹委熀皖A(yù)后差別不大；除非可以控制肺部轉(zhuǎn)移，否則保肢和截肢也差別不大，但是有一個肢體的生活和沒有肢體的生活完全不同。

如果肺部轉(zhuǎn)移病灶太多，那保肢和截肢手術(shù)可能都需要等待藥物治療，評估藥物治療效果后再決定是否肢體手術(shù)。所以骨肉瘤肺部有轉(zhuǎn)移的，首先要化療和靶向藥物結(jié)合治療，控制之后，再決定是否手術(shù)，繼而再決定保肢還是截肢手術(shù)。

如果骨肉瘤發(fā)生病理性骨折，經(jīng)過化療后成骨為主的并且骨折愈合過程中，腫瘤邊界逐步清晰，則可以保肢手術(shù)，這種保肢手術(shù)的療效和沒有骨折的骨肉瘤差不多；如果化療后還是以破骨表現(xiàn)為主的，骨折沒有愈合，而且血腫很大，腫塊不縮小或變大，建議不要保肢手術(shù)，還是截肢手術(shù)靠譜一些。

所以，骨肉瘤發(fā)生病理性骨折并不都是可以保肢手術(shù)的，也不是都要截肢的，這個與成骨和化療的療效效果很有關(guān)系。

此外，一個重要的保肢或截肢的因素是醫(yī)生的手術(shù)技術(shù)水平問題，有些醫(yī)生的手術(shù)技術(shù)非常高，一些骨肉瘤患者局部早期看似無法保肢的，在經(jīng)過化療后腫瘤邊界清晰一些，形成腫瘤假膜邊界，這種時候就可以進行有效的保肢手術(shù)治療。

但患者不能為了保肢而保肢，這是一種錯誤的方式，這種錯誤的治療選擇會嚴(yán)重的后果和付出昂貴的代價。

骨肉瘤化療最經(jīng)典、最有效的藥物有哪些？化療過程中有哪些需要注意的？

骨肉瘤化療中最經(jīng)典的化療藥物有四個，目前也沒有任何其他化療藥物的療效超過這四個藥物聯(lián)用的化療方案。這四個藥物分別是：MTX，阿霉素、順鉑、IFO。在使用MTX中需要四氫葉酸的解毒，順鉑使用中需要水化保護腎功能，阿霉素要當(dāng)心心臟毒性作用。

在化療中并發(fā)癥和危及生命的情況有哪需要注意的地方？

骨肉瘤患者術(shù)后一般需要化療，在化療中，首先要注意的是早期發(fā)現(xiàn)可能的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其次是注意避免化療的毒副作用和嚴(yán)密監(jiān)測各類指標(biāo)，患者和家屬是必須知道了解的一些常規(guī)事項。

如何化療過程中早期發(fā)現(xiàn)骨肉瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)和肺部轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移？

答案是必須嚴(yán)格定期檢查。

首先，需要每三個月做一次肺部CT，因為影響骨肉瘤生存率最大的影響因素是肺部轉(zhuǎn)移，所以必須時刻了解是否存在肺部轉(zhuǎn)移，薄層肺部CT是最佳的方法。

由于骨肉瘤90%的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生在兩年以內(nèi)，所以在骨肉瘤術(shù)后兩年以內(nèi)嚴(yán)格的進行這些檢查和定期檢查，是非常必要的。

對于骨轉(zhuǎn)移的篩選性檢查是骨掃描，一般而言骨掃描不需要三個月做一次，一般而言6或12個月做一次骨掃描就足夠了。肺部CT和放射劑量和骨掃描的危害性客觀存在，但總體危害性不大，所以做這些檢查的性價比還是不錯的。

除了肺部CT和骨掃描檢查以外，MRI檢查很重要。MRI對于軟組織的敏感性很高，所以一般用于骨肉瘤切除部位的檢查，如果有假體存在，在可以做假體周圍的MRI檢查，這類假體周圍的MRI不同于普通MRI，由于MRI在假體金屬周圍會產(chǎn)生偽影，而采用特殊序列的假體周圍MRI，則可以避免這些偽影，從而早期發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)可能；發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)可以再次切除，如果極早期檢查發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，完全可以切除。

對于肺部轉(zhuǎn)移的骨肉瘤如何處理呢？

主要是3~5個以下的寡轉(zhuǎn)移灶，如果在化療或靶向治療下，不發(fā)展新的轉(zhuǎn)移灶出來，原來的病灶無明顯進展，則可以考慮胸腔鏡下或開胸手術(shù)切除。

胸腔鏡是微創(chuàng)手術(shù)，如果能夠胸腔鏡切除腫瘤的同時利用操作孔行術(shù)中全肺手法觸診探查的話，既可以實現(xiàn)“無瘤”，又可以達到“微創(chuàng)”，術(shù)后恢復(fù)很好。

如果肺部轉(zhuǎn)移灶很多，則手術(shù)治療較差，目前從我們的臨床經(jīng)驗來看，靶向治療具有一定的效果，特別是爆發(fā)性肺部轉(zhuǎn)移灶和迅速長大的肺部骨肉瘤轉(zhuǎn)移灶，靶向治療可以有效控制其病灶發(fā)展。

目前我們針對這些患者我們使用靶向治療的大多數(shù)還活著，有部分患者肺部轉(zhuǎn)移灶變小了，數(shù)量不在增加，維持著與瘤共存的情況，患者可以生存著，但具體這些靶向藥物治療下骨肉瘤具體能夠延長多久的生命，目前我們還缺乏長期隨訪時間和最終的結(jié)論。

此外，我們近期采用靶向+化療強化治療聯(lián)合肺微創(chuàng)手術(shù)及圍手術(shù)期超短程(共6~7天)停藥，早期效果還不錯，甚至對于較多、較大的肺轉(zhuǎn)移瘤，也可能實現(xiàn)“降期”的效果(即本來需要1/3或1/2肺切除的患者，通過強化治療縮小腫瘤后變成了肺段切除和局部切除，即實現(xiàn)了“保肺”的效果)，但還需要長期隨訪，但至少這存在突破的可能性，這可以挽救很多患者。

除了上述的肺部轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)的嚴(yán)密檢查以外，還有化療的毒副作用的嚴(yán)密監(jiān)測和及時處理。主要常見的毒副作用包括白細胞和血小板下降，前者容易產(chǎn)生感染或敗血癥，后者容易產(chǎn)生自發(fā)性出血，這兩種情況都是有可能導(dǎo)致患者死亡，所以必須密切注意。

一般而言在化療后10天左右是毒副作用最強烈的時候，這個時間點必須檢查血常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能和腎功能，如果發(fā)現(xiàn)危險值必須馬上處理。比如白細胞低到危險值，需要立即注射升白細胞藥物，肝功能異常需要使用保肝藥物，腎功能異常則要注意化療中水化治療和用藥注意進一步腎功能損害表現(xiàn)。

骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移如何正確治療?有哪些最新進展？

骨肉瘤發(fā)生肺轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，所以對骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移后治療選擇非常關(guān)鍵和重要。

目前常規(guī)對于骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者采取再次增加化療，化療中有采取原來一線化療藥物再次使用方案的，也有二線化療藥物使用方案的，從臨床預(yù)后來看效果很一般，并不是很滿意。發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者5年生存率大致在30%-50%左右，最近一些年靶向治療的出現(xiàn)，一定程度上提高了骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者的生存率。

從我們臨床經(jīng)驗來看，對于骨肉瘤肺部發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，采用靶向藥物阿帕替尼治療效果非常顯著，此外靶向藥物帕唑帕尼也有較好的效果，但不是每個骨肉瘤患者都對帕唑帕尼敏感。

阿帕替尼療效相對較好，阿帕替尼2片，每片250mg，每天使用，效果還不錯，藥物主要的副作用包括氣胸、胃腸道反應(yīng)、皮膚血管炎等，患者的總體耐受較好。

肺轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者采用阿帕替尼或帕唑帕尼，總體療效比傳統(tǒng)的再次補充化療效果更好。肺部CT發(fā)現(xiàn)很多患者的肺部轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)完全消失或壞死囊性變化，對于較小的肺部轉(zhuǎn)移灶，存在完全消失的病例，這說明阿帕替尼對于骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者的效果確實，但長期隨訪的結(jié)果尚缺乏，需要進一步觀察長期療效。

我們認(rèn)為，靶向藥物治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的療效是驚人的，是當(dāng)前的臨床治療的重要進展之一，但是靶向藥物作用有存在時間性，所以靶向藥物控制肺部轉(zhuǎn)移和肢體骨肉瘤的同時結(jié)合手術(shù)治療，可能是未來重要治療進展。我們的經(jīng)驗表明這種治療策略將有可能改變骨肉瘤的治療指南和策略。

其他靶向藥，比如安羅替尼、樂伐替尼、卡博替尼等，也各有各的特點，從覆蓋的靶點角度看，靶點不是越多越好，而是越針對越好。這方面是目前國內(nèi)外研究的熱點，我們也在進行積極的進行相關(guān)研究。

最后還要談一下很多患者和家屬對于“靶向藥物治療”的誤區(qū)。

臨床上最常見的誤區(qū)主要有2個：一種是“靶向藥是晚期沒藥可治才能吃，吃了就一直吃到人臨終”；另一種是“靶向藥副作用大，好多人吃了爛手爛腳”。

前者存在一定的偏激性，因為往往一、二線化療耐藥者繼續(xù)一味的更換化療方案往往收效甚微，靶向藥如果應(yīng)用于超晚期的患者，只能帶來4-5個月的無進展生存期延長，意義有限；相反如果在早期使用靶向藥物相對能夠使得腫瘤降期，實現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶完全切除，可能帶來長遠生存獲益。

將來是否能夠停藥要根據(jù)腫瘤是否實現(xiàn)根治而決定，就晚期帶瘤生存而言，無論是靶向藥也好、化療也好，其治療原則都是使用直至無法耐受或疾病進展，由此可見所謂“不能停藥”的問題化療也同樣存在。

第二種關(guān)于“爛手爛腳”的畏懼心態(tài)也需要客觀對待。一般來說，靶向藥物副作用可粗分為兩類：一類是藥物“脫靶(off-target)”有關(guān)，即不希望出現(xiàn)的副作用；另一種是“中靶(on-target)”相關(guān)，也稱作(mechanism-basedtoxicity,MBT)。

“中靶(on-target)”副作用/MBT副中藥指的是腫瘤和一些正常組織帶有相同的作用靶點，一旦正常組織起了反應(yīng)，腫瘤也很可能起反應(yīng)，也可能敏感。最好的例子就是肺癌中具有劃時代意義的EGFR靶向藥易瑞沙，現(xiàn)在肺癌患者吃之前都要檢測靶點，但是最早當(dāng)人們還沒有研究清楚這個藥靶點是啥什么時候，醫(yī)生往往通過“起皮疹”這一MBT副作用來判斷患者是否對易瑞沙敏感，這時候一旦出現(xiàn)副作用，反倒不一定是壞事,甚至有學(xué)者嘗試鼓勵患者藥物加量，直至吃到MBT出現(xiàn)為止。

其他腫瘤中發(fā)現(xiàn)過的MBT還包括高血壓，甲狀腺功能減退，手足反應(yīng)，皮膚反應(yīng)等。目前骨肉瘤的MBT還不是很清楚，我們早期經(jīng)驗上看，至少氣胸、手足反應(yīng)是比較明確的“好”的MBT副作用(高血壓，甲狀腺功能減退也有一定可能)，這種副作用更應(yīng)該關(guān)注如何調(diào)理，而不是一味躲避，就拿氣胸來說，目前發(fā)生氣胸后，我們靶向藥既不停藥更不減量；對于手足反應(yīng)，我們主張有計劃性的3-4天短程減量+積極調(diào)理。

目前看來這些患者預(yù)后大多良好，我們碰到好幾例肺轉(zhuǎn)移灶使用靶向藥接近完全壞死甚至幾乎消失的病例，往往都是MBT的“幸運兒”。

骨肉瘤手術(shù)前使用靶向藥物阿帕替尼療效如何？手術(shù)是否需要停藥？

阿帕替尼是一種小分子血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，不少臨床醫(yī)生運用于骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移中，發(fā)現(xiàn)對肺轉(zhuǎn)移灶效果良好，但是對原發(fā)灶療效不確定，有部分患者可以獲得痊愈。

不少靶向藥物(特別是VGEF抑制劑)會影響手術(shù)，所以不少靶向藥物需要術(shù)前停藥，但靶向藥物停藥中可能會出現(xiàn)腫瘤復(fù)燃很快和反彈很大，這樣對手術(shù)結(jié)合靶向藥物就很困難。

骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者使用阿帕替尼過程中，手術(shù)前是否必須停藥，如果停藥需要停多久？術(shù)后何時可以再繼續(xù)使用？

針對這個問題需要首先了解影響手術(shù)出血或傷口愈合的的關(guān)鍵因素，即靶向藥物的半衰期和血藥濃度。

阿帕替尼單次空腹口服250，500和750mg后，在體內(nèi)吸收較快，原形藥血漿濃度平均達峰時間約為1.7-2.3hr，消除較慢，平均消除半衰期為7.9-9.4hr，通過兩個以上半衰期的時間，大多數(shù)藥物可以獲得較低的血藥濃度。

所以理論上，阿帕替尼在停藥3天左右就可以獲得降低血藥濃度到較低水平，術(shù)后3天就可以服用，從我們臨床經(jīng)驗來看停藥時間是安全且可靠的，而且骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移無復(fù)發(fā)或局部復(fù)燃的表現(xiàn)；如果超過一周以上的停藥，腫瘤反彈可能會比較大，這是一個靶向藥物的重要的特征。

阿帕替尼并發(fā)癥中有出血癥狀包括消化道出血、嘔血、咯血、大便潛血、尿潛血、皮膚出血點、肝轉(zhuǎn)移灶破裂大出血等。試驗組與對照組出血的發(fā)生率分別為19.89%、24.18%，中重度出血發(fā)生率分別為3.41%、7.69%。發(fā)生大便潛血的患者一般在服藥后第1周期內(nèi)發(fā)生。這些出血風(fēng)險的高危因素的患者需要非常注意術(shù)前評估。如果有這些潛在危險因素的情況下，我們認(rèn)為停藥時間可能需要延長。

骨肉瘤復(fù)發(fā)后如何處理？

一般認(rèn)為，骨肉瘤復(fù)發(fā)如果腫瘤較小，可以切除的則盡早切除，這是臨床上可行且可以接受的，這就需要臨床上早期發(fā)現(xiàn)骨肉瘤復(fù)發(fā)的征象。臨床上經(jīng)常見到一些患者和家屬，由于一味追求保肢，延誤了復(fù)發(fā)的早期手術(shù)切除的時機，這個比較可惜。

我們自2015年開始建立了腫瘤假體周圍的去偽影的MRI，可以比CT和X片或臨床表現(xiàn)更早期的影像學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)骨肉瘤或其他惡性腫瘤的復(fù)發(fā)，所以有部分患者受益于這項技術(shù)，在骨肉瘤復(fù)發(fā)后再次切除腫瘤，并輔助化療和靶向治療后生存。

但并不是所有患者復(fù)發(fā)后都可以繼續(xù)局部切除的，不少患者不得不接受截肢手術(shù)?？傮w而言，如果外科技術(shù)可以達到切除標(biāo)準(zhǔn)的部位且技術(shù)能力可以的，復(fù)發(fā)是可以考慮切除的。

復(fù)發(fā)骨肉瘤還是要進行補充化療的，如果存在肺部轉(zhuǎn)換灶，我們認(rèn)為可以在靶向藥物的使用輔助下，并且控制穩(wěn)定情況下，進行肺部轉(zhuǎn)移灶切除。

最近，我們在骨肉瘤外泌體研究中發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移患者與無轉(zhuǎn)移患者之間差異很大，具有獨特的特征譜，這可能為未來早期發(fā)現(xiàn)骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移帶來希望，如果再結(jié)合靶向藥物早期干預(yù)和手術(shù)聯(lián)合治療，或許不久的將來骨肉瘤可以被大部分治愈，我們期待這一天的到來!