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家族性癲癇綜合征——全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(GEFS+)

2018-08-25 來(lái)源:上海虹橋醫(yī)院癲癇科  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:予丙戊酸鈉38mg/(kg?d)后,患者發(fā)作未完全控制。在2000年12月,該患者有成簇的癲癇發(fā)作,發(fā)作形式與以往不同,包括雙側(cè)面部陣攣伴四肢乏力:需要直腸予地西泮5分鐘后才能控制發(fā)作。

病史

患兒,女性,5歲半,因全面性強(qiáng)直-陣攣、失神、失張力發(fā)作于2001年1月就診。就診前4個(gè)月,患兒出現(xiàn)了首次無(wú)熱性全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(GTCS),持續(xù)90秒。發(fā)作無(wú)前兆,無(wú)局灶性癥狀。隨后4個(gè)月內(nèi),患兒又出現(xiàn)了3次短暫的無(wú)熱GTCS。

就診前兩個(gè)月,患者出現(xiàn)失張力跌倒發(fā)作。發(fā)作時(shí),眼瞼短促眨動(dòng),肢體前傾或后倒,意識(shí)喪失僅一秒鐘。多次癲癇發(fā)作造成了其面部持續(xù)性外傷。發(fā)生過(guò)兩次短暫的失神發(fā)作,持續(xù)1~5秒鐘,不伴眨眼或自動(dòng)癥。

患兒無(wú)肌陣攣、強(qiáng)直性發(fā)作或熱性驚厥。圍產(chǎn)期正常,右利手,發(fā)育正常。

家族史顯著。患兒是無(wú)血緣關(guān)系的澳大利亞夫婦的長(zhǎng)女,母親的家系無(wú)癲癇病史,盡管其父親無(wú)癲癇病史,但其父親家系中有癲癇家族史。

查體和檢查

全身及神經(jīng)系統(tǒng)檢查均正常,無(wú)神經(jīng)皮膚征及畸形。

常規(guī)腦電顯示在過(guò)度換氣時(shí)出現(xiàn)3個(gè)不規(guī)則全面性多棘慢波。間歇性閃光刺激未誘發(fā)癇樣放電?;颊?2歲時(shí)因持續(xù)性頭痛行MRI檢查,未見(jiàn)異常。

使用單鏈構(gòu)像分析這一分子遺傳學(xué)研究方法,表明與在大家系研究中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)元鈉通道β1亞基基因(SCNIB)c.387C→G突變一致。對(duì)家系其他成員進(jìn)行序列分析證實(shí)了c387C→G突變。

診斷

家族性癲癇綜合征——全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(GEFS+),其表型包括:全面性強(qiáng)直·陣攣、失張力、失神發(fā)作。

治療和療效

予丙戊酸鈉38mg/(kg?d)后,患者發(fā)作未完全控制。在2000年12月,該患者有成簇的癲癇發(fā)作,發(fā)作形式與以往不同,包括雙側(cè)面部陣攣伴四肢乏力:需要直腸予地西泮5分鐘后才能控制發(fā)作。服用大劑量丙戊酸鈉也未能完全控制發(fā)作,所以,加用了拉莫三嗪。2001年10月,聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉、拉莫三嗪和氯巴占后,無(wú)發(fā)作。服用上述藥物出現(xiàn)了以下副作用:震顫和疲勞。聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉和拉莫三嗪很可能會(huì)加重震顫。盡管存在這些副作用,患者在學(xué)校一年級(jí)的成績(jī)還相當(dāng)不錯(cuò)。

患者在7歲至11歲這段時(shí)間內(nèi)通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉和拉莫三嗪,停用氯巴占,無(wú)發(fā)作?;颊?1歲有3次全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(GTCS)?;颊邔W(xué)習(xí)有障礙,聽(tīng)力評(píng)估示聽(tīng)覺(jué)障礙,神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估正在進(jìn)行中。

評(píng)論

我們于1997年報(bào)道了GEFS+系譜,該患者是其中一個(gè)較為嚴(yán)重的表型。GEFS+是一種具有遺傳異質(zhì)性的家族性癲癇綜合征。在一個(gè)家系中,至少兩個(gè)成員的表型屬于GEFS+系譜,才可以診斷為GEFS+。GEFS+最常見(jiàn)的表型是熱性驚厥,其次是熱性驚厥附加癥(FS+)。FS+系患兒6歲后仍有熱性驚厥和/或無(wú)熱GTCSs。中等嚴(yán)重程度GEFS+表型包括:熱性驚厥或FS+伴其他類型的全面性發(fā)作,如失張力、肌陣攣、失神發(fā)作和局灶性發(fā)作。GEFS+系譜中最嚴(yán)重的表型系Doose綜合征和Dravet綜合征所致的癲癇性腦病,肌陣攣-失張力發(fā)作是Doose綜合征的特征。GEFS+患者的失神發(fā)作罕見(jiàn),但并不是所有的病例都是這樣。GEFS+患者的失神發(fā)作可能不同于常見(jiàn)于兒童失神發(fā)作。多數(shù)GEFS+患者常規(guī)腦電圖正常,但也有部分患者呈全面性棘慢波放電。

GEFS+分子遺傳學(xué)研究表明,在少數(shù)家系中,發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元鈉離子通道亞基和GABAA受體亞基兩種不同的突變。最初,在Tasmanian家系中發(fā)現(xiàn)了SCN1B基因突變。隨后,在編碼鈉離子通道孔道區(qū)發(fā)現(xiàn)α1亞基基因(SCN1A)突變。在GEFS+家系中也發(fā)現(xiàn)了GABAA受體γ2亞基基因(GABRG2)突變。

目前已在七個(gè)GEFS+家系中證實(shí)有SCN1B基因突變。本例患者家系是文獻(xiàn)報(bào)道的第二個(gè)有SCN1B基因突變的家系。該家系共有19位成員患有癲癇,其中16位為典型的GEFS+表型。在該家系及在最初Tasmanian家系中,發(fā)現(xiàn)了SCN1B基因突變(c.387C→G),該突變使第121位氨基酸由高度保守的半胱氨酸變?yōu)樯彼?即C121W),這一突變破壞了正常情況下維持β1亞基細(xì)胞外免疫球蛋白折疊結(jié)構(gòu)域中的二硫鍵。鈉通道功能學(xué)研究顯示突變的β1亞基與α亞基在非洲爪蟾卵母細(xì)胞中共表達(dá)時(shí)功能喪失。

患者及其父親均攜帶這一突變,在GEFS+表型譜中,患者的表型中等嚴(yán)重?;颊叩呐R床過(guò)程相對(duì)較溫和,而現(xiàn)在出現(xiàn)的學(xué)習(xí)問(wèn)題并不奇怪。大部分GEFS+患者預(yù)后良好,但有些發(fā)展為難治性癲癇癥。

通過(guò)常染色體顯性遺傳大家系,我們認(rèn)知了GEFS+。即使在這些家系,還有證據(jù)顯示其他基因參與修飾表型。其他基因作用更易于解釋為什么在一個(gè)家系中既有熱性驚厥,又有Dravet綜合征。因此,GEFS+是多基因參與的復(fù)雜遺傳,尤其見(jiàn)于小家系中,小家系在臨床中更為常見(jiàn),僅少數(shù)家庭成員受累。在復(fù)雜遺傳的家系中,我們努力尋找易感基因。近期關(guān)于GABAA受體GABRD的δ亞基基因和鈣通道亞基CACNA1H基因突變的報(bào)道提示它們可能是GEFS+的易感等位基因。

為什么我要選擇這一病例?

我之所以選擇該病例,是因?yàn)樗U明了GEFS+的臨床相關(guān)性,基于電-臨床表現(xiàn)和陽(yáng)性家族史可診斷該病。診斷的關(guān)鍵在于獲得詳盡的家族史,以理解患者癲癇發(fā)生的相應(yīng)遺傳背景。

該病例的重要性在于說(shuō)明了更為嚴(yán)重的GEFS+表型譜。大家都認(rèn)為該患者系肌陣攣-站立不能性癲癇,表現(xiàn)為無(wú)熱驚厥,預(yù)后相對(duì)較好。肌陣攣-站立不能性癲癇的預(yù)后有多種可能性,一些患者預(yù)后非常好。

從這一病例中我學(xué)到了什么?

該病例再次強(qiáng)調(diào)了遺傳性癲癇如何讓數(shù)代更多的家庭成員受累。GEFS+為常染色體顯性遺傳,遺傳性癲癇并不總是良性的和容易控制的,它們也不總是自愈的。

許多GEFS+病例遵循復(fù)雜的遺傳(多基因和環(huán)境因素),正如該患兒的家族史,并不水遠(yuǎn)都是顯著的。然而,在家系中,癲癇發(fā)作可對(duì)病因和診斷提供有價(jià)值的線索。重要的是,癲癇的雙線性遺傳并不少見(jiàn),提示患者系多基因遺傳。

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