邊緣性腦炎(limbicencephalitis，LE)是一種新型自身免疫性疾病，臨床特征為急性或亞急性近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發(fā)作，病變主要累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等內(nèi)側(cè)顳葉的邊緣系統(tǒng)。以往通常認(rèn)為LE是由腫瘤的"遠(yuǎn)隔效應(yīng)"所致。近年來隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對相關(guān)抗體認(rèn)識的提高，LE的概念被重新定義。本文通過對LE的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行綜述，希望提高該類疾病在臨床中的診斷率，減少診療的延誤。

　　一、研究背景

　　1960年Brierley等[1]首次報(bào)道了累及邊緣系統(tǒng)的亞急性腦炎病例，尸檢發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)存在腫瘤，并提出"副腫瘤神經(jīng)綜合征"的概念。最初認(rèn)為此類病變?yōu)槟[瘤相關(guān)性疾病，然而，隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展和相關(guān)抗神經(jīng)元抗體的確定，LE逐漸被認(rèn)為是一種新型自身免疫性疾病。直至2001年，Yuasa和Fujita[2]在LE患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗電壓門控性鉀離子通道(voltage-gatedpotassiumchannel，VGKC)抗體，傳統(tǒng)"邊緣性腦炎"的概念才被打破。2007年，Dalmau等[3]在LE患者的血清或腦脊液中分離出抗海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體，靶抗原均為NR1/NR2功能二聚體，提出NMDAR腦炎的概念，明確了該病的自身免疫性腦炎的性質(zhì)。近年來隨著神經(jīng)元表面抗原抗體檢測的開展，2011年Xu等[4]報(bào)道了我國首例抗NMDAR腦炎病例，從此新型LE逐漸被更多的醫(yī)師所關(guān)注。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　該病主要累及顳葉內(nèi)側(cè)邊緣系統(tǒng)，病理學(xué)改變可見腦內(nèi)多部位的血管周圍有淋巴細(xì)胞聚集和浸潤。免疫介導(dǎo)機(jī)制為目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為由于腫瘤抗原與神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞表達(dá)的抗原具有相似性，導(dǎo)致攻擊腫瘤抗原的抗體與神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的抗原相互作用，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)，細(xì)胞免疫和體液免疫共同參與致病過程[5]。然而，目前無論是否伴發(fā)腫瘤，LE確切的神經(jīng)功能障礙的發(fā)病機(jī)制仍尚未明確，有待進(jìn)一步研究。

　　三、分類

　　目前Asztely和Kumlien[6]根據(jù)對LE發(fā)病相關(guān)抗體及其潛在腫瘤的研究提出以下分類：(1)經(jīng)典抗神經(jīng)腫瘤抗原抗體相關(guān)性LE，即抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體，主要包括：抗Hu抗體、抗Ma2抗體、抗CV2/CRMP5抗體、抗Ri抗體等。抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體相關(guān)性LE主要是由細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的腦炎病變，腦組織有神經(jīng)元特異性CD8+T細(xì)胞浸潤，常致進(jìn)行性不可逆神經(jīng)元凋亡，免疫治療反應(yīng)性不佳[7]。(2)抗細(xì)胞表面抗原抗體，包括抗VGKC抗體、抗NMDAR抗體、抗a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體(AMPAR)抗體、抗γ-氨基丁酸(b)受體(GABABR)抗體等4種?？辜?xì)胞表面抗原抗體相關(guān)性LE主要由抗體介導(dǎo)腦炎病變，很少有腦組織炎癥浸潤，但有可逆性抗體介導(dǎo)突觸傳遞損害，對免疫治療的反應(yīng)性多較好[7]。(3)其他抗體相關(guān)性LE，此類患者多數(shù)可發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤[8]。以上3種類型LE的臨床表現(xiàn)基本相似，對診斷有一定的傾向性，但無確診的特征性。

　　四、臨床表現(xiàn)

　　LE患者根據(jù)臨床表現(xiàn)不同可分為單純型和復(fù)合型[9]。單純型臨床特征：(1)認(rèn)知障礙：尤其是記憶受損，主要表現(xiàn)為近記憶缺失、定向力障礙，伴有虛構(gòu)或順行性遺忘。遠(yuǎn)記憶損害通常較輕?；局悄芟鄬Ρ４妫缪哉Z理解、簡單計(jì)算、讀、寫、表達(dá)、命名、執(zhí)行命令動作等不受影響。(2)精神癥狀：表現(xiàn)為明顯的情感障礙(如淡漠、抑郁、孤獨(dú)、情感缺乏)、認(rèn)知下降及突出的精神分裂樣癥狀，包括強(qiáng)迫觀念、錯(cuò)覺、幻覺及自知力喪失，起病初期遺忘并不突出，常因怪異行為被家人發(fā)現(xiàn)，最初容易誤診為精神疾患。(3)癇性發(fā)作：起源于一側(cè)或兩側(cè)顳葉。復(fù)合型指合并腦干、小腦、脊髓、后根神經(jīng)節(jié)等多部位損害的類型。

　　不同類型的LE，其主要的臨床表現(xiàn)也存在一定差異：抗Hu抗體陽性LE患者通常合并腦脊髓炎和感覺神經(jīng)元炎的表現(xiàn)[9]?？笴V2/CRMP5抗體陽性LE患者?？砂l(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌。抗Ma2抗體陽性LE患者常見上位腦干受損或腦炎的體征。抗NMDAR抗體陽性的患者體內(nèi)常發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤、胸腺瘤或小細(xì)胞肺癌等?？笹ABABR抗體腦炎與顳葉癲癇有關(guān)。另外，類型不同，癌癥的發(fā)現(xiàn)率也有所差異：抗神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原抗體陽性LE患者超過95%會被發(fā)現(xiàn)癌癥。而抗神經(jīng)細(xì)胞表面抗原抗體陽性LE患者發(fā)現(xiàn)癌癥的幾率要小，其中抗GABABR陽性LE患者癌癥發(fā)生率約為50%，抗VGKC受體陽性患者的癌癥發(fā)生率約為20%。

　　五、診斷

　　目前對LE的診斷主要采用2004年歐洲修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)亞急性(數(shù)天或最長達(dá)12周)起病的癲癇發(fā)作、近記憶喪失、意識不清和精神癥狀；(2)有邊緣系統(tǒng)受累的影像學(xué)(MRI、PET)或神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)；(3)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)病5年內(nèi)證實(shí)有腫瘤，或檢測出明確的特征性抗體如抗Hu、抗Ri、抗Ma2、抗CV2/CRMP5抗體等；(4)排除其他邊緣系統(tǒng)功能障礙的可能原因[10]。上述診斷標(biāo)準(zhǔn)雖然有助于臨床診斷，但卻并不完善，例如有些患者的臨床表現(xiàn)雖典型，但相關(guān)抗體檢測及影像學(xué)檢查結(jié)果卻為陰性。

　　六、治療

　　目前對于LE的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，基本治療原則是給予積極的免疫治療，并同時(shí)及早篩查并切除腫瘤。

　　(一)免疫治療

　　1．一線免疫治療：

　　可根據(jù)病情單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用。甲潑尼龍500mg/d靜脈滴注，連續(xù)5d，如果病情有所改善，可每6~8周重復(fù)1次；如果病情繼續(xù)惡化，靜脈輸注丙種免疫球蛋白[0.4g/(kg·d)]、連續(xù)5d。對于發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者，手術(shù)切除聯(lián)合一線免疫治療能取得更好的臨床療效[11]。

　　2．二線免疫治療：

　　包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑，適用于以上治療效果欠佳者，根據(jù)情況單用或聯(lián)合應(yīng)用。目前推薦兒童單用利妥昔單抗，成人兩者聯(lián)用，利妥昔單抗的用量為375mg/m2、連續(xù)4周，環(huán)磷酰胺的用量為750mg/m2，每4個(gè)星期1次[12]。研究表明，絕大多數(shù)患者基本上能耐受二線免疫治療藥物，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率不高，且均為可逆性[11]。

　　3．血漿置換：

　　兒童、無法配合的患者以及自主神經(jīng)功能嚴(yán)重紊亂的患者不適合進(jìn)行。通常至少通過5~6次的血漿置換才可以明顯降低抗體滴度。

　　4．聯(lián)合治療：

　　Thieben等[13]聯(lián)合血漿交換、靜脈注射免疫球蛋白及大劑量口服激素的不同組合治療，發(fā)現(xiàn)臨床獲得較好的效果。需要注意，病情控制即為治療成功；如果經(jīng)過2種或更多種有效治療病情仍無法控制時(shí)，則無需再考慮長期治療或其他方法。

　　(二)腫瘤切除

　　研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤切除能加快臨床癥狀的改善并減少復(fù)發(fā)，合并有腫瘤的患者進(jìn)行切除后抗體滴度降低及癥狀明顯好轉(zhuǎn)[14]，因此有必要積極篩查并切除腫瘤。

　　(三)對癥治療

　　癲癇患者可給予鎮(zhèn)靜、抗癲癇藥物等對癥治療，但應(yīng)注意停用鎮(zhèn)靜藥物時(shí)須逐漸減量，避免誘發(fā)癲癇再次發(fā)作可能[15]。對于昏迷、嚴(yán)重自主神經(jīng)功能紊亂、中樞性通氣不足的患者，必要時(shí)可予呼吸機(jī)輔助通氣，注意嚴(yán)密監(jiān)測生命體征變化。其他如有嚴(yán)重侵犯行為、幻覺等癥狀者可給予苯巴比妥、芬太尼等藥物；睡眠周期嚴(yán)重混亂者可應(yīng)用曲拉唑酮、可樂定等藥物；嚴(yán)重失眠者可應(yīng)用苯海拉明等對癥治療[16]。用藥期間需注意藥物的副作用，并加強(qiáng)對患者的看護(hù)，防止出現(xiàn)意外情況。

　　(四)綜合康復(fù)治療

　　主要是對生理、心理、精神、情緒的綜合治療，包括病后生活的適應(yīng)以及語言、交流功能的訓(xùn)練等，可減輕殘疾和因殘疾所帶來的后果，使殘疾者的殘存功能和潛在能力在治療后獲得最大地發(fā)揮，獲得生活和工作能力，提高生活質(zhì)量。

　　七、預(yù)后

　　楊春生等[17]發(fā)現(xiàn)抗神經(jīng)腫瘤抗原抗體相關(guān)性LE對單純免疫治療反應(yīng)差。理想的治療方式是腫瘤根除+針對T細(xì)胞反應(yīng)的免疫治療?？筂a2抗體相關(guān)性LE伴睪丸癌患者行睪丸切除術(shù)+免疫抑制治療后癥狀明顯改善。即便臨床未檢測到腫瘤，但有臨床表現(xiàn)及抗Ma2抗體同時(shí)存在者，也應(yīng)行睪丸切除術(shù)。抗VGKC復(fù)合體抗體陽性患者少見腫瘤伴發(fā)，大多對免疫治療反應(yīng)好?？筃MDAR抗體相關(guān)性LE患者根治腫瘤可獲得肯定效果?？笰MPAR抗體相關(guān)性LE患者給予免疫調(diào)節(jié)治療有較好效果，但易于復(fù)發(fā)。

　　綜上所述，隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對相關(guān)抗體認(rèn)識的提高，拓寬了研究者們對自身免疫性腦炎疾病譜的認(rèn)識。早期識別和免疫治療有助于顯著改善LE患者的預(yù)后，但是目前對于該病的具體發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，特異性抗體檢測的方法也未普及，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案也尚未達(dá)成共識，甚至許多?？婆R床醫(yī)師對于該病缺乏認(rèn)識，臨床中常常被誤診為其他的常見病多發(fā)病，以致于診斷治療被延誤，造成嚴(yán)重的后果。因此，本文通過對該疾病進(jìn)行全面的綜述，希望可以引起臨床醫(yī)師對該類疾病的重視和重新認(rèn)識，對于一些遷延不愈的疾病可以改變傳統(tǒng)的臨床思路，更好地降低臨床誤診率及致殘率。