自身免疫性癲癇研究進展

2017-09-11 來源：神經(jīng)精神界標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：研究發(fā)現(xiàn)一些AE病例與免疫應(yīng)答目標的潛在腫瘤或者前驅(qū)病毒(皰疹病毒為主)感染有關(guān)，這些腫瘤或者病毒作為可模擬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)蛋白的潛在抗原，刺激機體免疫應(yīng)答，產(chǎn)生相應(yīng)抗體，穿過血腦屏障，識別腦內(nèi)蛋白，從而引起腦部功能障礙。

　　癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見的致殘性疾病，目前的抗癲癇藥物(antiepilepticdrugs，AEDs)均是針對癲癇發(fā)作癥狀的控制，迄今仍有20％～40％的癲癇患者對AEDs不敏感，成為耐藥性癲癇(drug-resistantepilepsy，DRE)。癲癇病因復雜多樣，越來越多的研究支持部分癲癇，尤其是DRE可能是一種自身免疫性癲癇(autoimmuneepilepsy，AE)。AE是一組在病因?qū)W上由或部分由自身抗體參與，或通過細胞毒性T淋巴細胞所致免疫反應(yīng)，攻擊大腦皮質(zhì)神經(jīng)組織所致的發(fā)作性腦病，是一種可控、可治、可防性的疾病，早期的免疫調(diào)節(jié)治療可能有效。既往文獻也采用炎癥性癲癇(inflammatoryepilepsy)、神經(jīng)元特異性抗體陽性癲癇(neural-specificantibodypositiveepilepsy)、免疫介導的癲癇(immunitymediatedepilepsy)、自身抗體介導的癲癇(autoantibodymediatedepilepsy)等表述此概念。在國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)新版癲癇分類中將其界定為有證據(jù)顯示為自身免疫所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥所致的癲癇(epilepsywithevidenceofauto-immunemediatedcentralnervussysteminflammation)，并于2013年在其官方雜志Epitepsia上發(fā)文采用此概念，介紹AE的診斷與治療。

　　廣義上，AE包括所有自身抗體及免疫反應(yīng)所致的癲癇，內(nèi)科疾病如橋本腦病、狼瘡腦病、白塞腦病、抗心磷脂抗體綜合征等所致的癲癇，以及部分與免疫相關(guān)的特殊癲癇腦病，如嬰兒痙攣癥、抗谷氨酸受體抗體相關(guān)的Rasmussen腦炎等帕’；狹義上，AE僅指在發(fā)病機制上全部或主要由針對神經(jīng)元胞膜、突觸或者胞質(zhì)成分的抗原抗體反應(yīng)所致的癲癇，又稱為神經(jīng)元抗體特異性AE。不同抗體引發(fā)AE的臨床癥狀、嚴重程度、對免疫抑制劑的反應(yīng)及預(yù)后均有差異。目前國際上對AE的界定通常指后者，我們亦重點討論狹義上的AE。

　　一、發(fā)病機制

　　AE的產(chǎn)生與抗神經(jīng)元抗體有關(guān)，目前尚不清楚此類抗體觸發(fā)的確切機制。研究發(fā)現(xiàn)一些AE病例與免疫應(yīng)答目標的潛在腫瘤或者前驅(qū)病毒(皰疹病毒為主)感染有關(guān)，這些腫瘤或者病毒作為可模擬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)蛋白的潛在抗原，刺激機體免疫應(yīng)答，產(chǎn)生相應(yīng)抗體，穿過血腦屏障，識別腦內(nèi)蛋白，從而引起腦部功能障礙。部分靶蛋白在細胞內(nèi)(細胞內(nèi)抗原)，另一部分則在細胞表面(細胞表面受體、離子通道等)。針對細胞內(nèi)抗原的抗體，是由T細胞免疫反應(yīng)所致，與腫瘤相關(guān)，產(chǎn)生的抗體稱為細胞內(nèi)抗體，以抗神經(jīng)元核抗體1型即抗Hu抗體(anti-humanneuronalnuclearantibody，ANNAl，Hu)、抗谷氨酸脫羧酶抗體65(glutamicaciddecarboxylase65，GAD65)等為代表，見于經(jīng)典的副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎，這些抗體僅具有診斷價值，具體致病病因目前仍不清楚。靶蛋白在細胞表面的抗體則通常與B細胞應(yīng)答相關(guān)，多為病毒感染后免疫獲得，如皰疹病毒性腦炎后獲得性抗體，以抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartatereceptor-antibodies，NMDAR)抗體、抗電壓門控鉀離子通道(voltage-gatedpotassiumchannel，VGKC)抗體為代表，其中抗VGKC抗體包括抗LGll抗體與抗Caspr2受體兩種形式，與潛在的腫瘤相關(guān)性較低，此類抗體同時具有AE及其病因的診斷價值。兩類抗體相關(guān)AE的臨床表現(xiàn)及治療反應(yīng)均不盡相同。

　　二、臨床特征

　　一項對2518034例癲癇患者的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，20％的癲癇患者至少與一種自身免疫性疾病共病；然而AE的發(fā)病率仍屬未知，小樣本流行病學調(diào)查研究顯示，約42％(18/42)的DRE為AE患者；根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)推測，在普通癲癇人群中，10％～20％為AE患者。AE以女性多見，可累及從幼兒至老年人的所有人群，但青春期一育齡期高發(fā)，且發(fā)病年齡越早，癥狀越重，病程越長，預(yù)后越差。

　　AE的共同臨床特征

　　AE發(fā)病前常有病毒感染：感染可能會破壞血腦屏障，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)免疫異常激活，從而產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，因此部分表現(xiàn)為“復發(fā)性”病毒性腦炎的特點。傳統(tǒng)觀念認為病毒性腦炎“復發(fā)”或病情加重可能與病毒的再次侵襲有關(guān)，而目前的研究發(fā)現(xiàn)此類患者腦脊液中無法檢測到病毒DNA。此外，部分“復發(fā)”患者即使經(jīng)過合理規(guī)范的抗病毒治療后仍然無效。目前多個研究發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒性腦炎患者在發(fā)病初期，腦脊液中僅可檢測到病毒DNA，而沒有抗NMDAR等自身抗體，但發(fā)病后期又可檢測到抗NMDAR等自身抗體，之后才出現(xiàn)“復發(fā)”的癥狀”“。也有報道稱水痘一帶狀皰疹病毒和EB病毒感染后，可繼發(fā)抗NMDAR產(chǎn)生。因此，前驅(qū)病毒感染，尤其是CNS感染可能是介導癲癇相關(guān)自身抗體或免疫反應(yīng)的觸發(fā)因素。

　　AE是成人新發(fā)癲癇特別是顳葉癲癇的常見病因：既往通過對成人發(fā)病的癲癇(>30歲)患者進行研究發(fā)現(xiàn)，40％的常規(guī)檢查未能夠明確其病因，且多數(shù)對現(xiàn)有的AEDs耐藥；近20年來，陸續(xù)在此類人群中發(fā)現(xiàn)相關(guān)抗神經(jīng)元抗體，并進一步證實其與癲癇發(fā)作的相關(guān)性，早期免疫治療對該類患者有效。因此，對于成人新發(fā)的癲癇，特別是顳葉癲癇患者進行病因評估時，應(yīng)考慮AE可能。

　　癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilepticus，SE)是AE常見的首發(fā)癥狀：以SE甚至新發(fā)難治性SE(new-onsetrefractorystatusepilepticus，NORSE)、非驚厥性局灶性SE起病是AE的另一共同特征。目前國際上將由自身免疫反應(yīng)介導的SE稱為自身免疫性癲癇持續(xù)狀態(tài)(autoimmunestatusepilepticus)。NORSE是近年來較新的臨床術(shù)語，是指既往無癲癇病史的健康成年人初次癲癇發(fā)作就表現(xiàn)為SE，盡管給予恰當?shù)闹委?，仍持續(xù)24h以上的一種SE，以青年女性居多。一些回顧性研究結(jié)果表明，抗體介導的自身免疫性腦組織炎癥反應(yīng)是導致NORSE的最常見病因，但仍然有一半患者病因不明。2015年，Gaspard等研究發(fā)現(xiàn)，在130例NORSE患者中，67例(52％)仍然病因不明；已明確的最常見的病因是自身免疫性(19％)和副腫瘤綜合征(18％)，高滴度的血清及腦脊液抗神經(jīng)元抗體與新發(fā)癲病發(fā)作或RSE的臨床癥狀嚴重程度相關(guān)。

　　AE發(fā)作形式多樣：與一般癲癇患者發(fā)作的刻板性不同，AE多種發(fā)作類型并存，發(fā)作形式多變。一項研究顯示，在32例AE患者中，84％有單純部分性發(fā)作，81％出現(xiàn)復雜部分性發(fā)作，53％出現(xiàn)繼發(fā)全面性發(fā)作，38％的癲癇發(fā)作形式多樣并隨著病程而不斷變化舊“。

　　AE常對AEDs耐藥：AE對現(xiàn)有AEDs存在抵抗，且易發(fā)生藥物過敏，甚至出現(xiàn)嚴重皮疹，而免疫調(diào)節(jié)治療有效。目前尚不明確在DRE患者中，AE占多大比例，但有研究顯示，超過67％的經(jīng)過多種AEDs治療且療效欠佳的癲癇患者，在經(jīng)過免疫治療后取得了較好的療效。

　　其他：AE患者本人或其1級親屬中，?；加凶陨砻庖咝约膊?如1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎等)或者腫瘤。除癲癇發(fā)作外，AE患者常伴有認知減退、精神障礙、運動障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、視神經(jīng)／脊髓病變、肌無力、腦干一小腦變性等綜合征，其中每種自身抗體均有其較為突出的臨床特征。

　　神經(jīng)元表面抗體陽性AE

　　抗NMDAR陽性AE：癲癇發(fā)作頻繁，以RSE多見，病程中易出現(xiàn)運動障礙，多表現(xiàn)為眼、口周以及手的不自主運動，自主神經(jīng)功能紊亂等，合并中樞性低通氣、呼吸衰竭，癥狀較重，需要氣管插管、呼吸機輔助呼吸，病程較長。10％～45％的患者可合并卵巢畸胎瘤，血清雌激素水平顯著升高，腦脊液抗體滴度往往高于血清抗體滴度，以青年女性多見㈣。

　　抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(1eucine—richgliomanactivatedl，LGll)抗體陽性AE：其特征表現(xiàn)為面部一上肢的不自主運動樣癲癇發(fā)作(faeiobraehialdystonicseizures)，表現(xiàn)為短暫的、陣攣樣的固定模式的發(fā)作，往往累及一側(cè)}二肢及同側(cè)面部，每日可發(fā)作數(shù)十次，這種運動障礙定位在皮質(zhì)還是錐體外系目前尚有爭議。此外，常出現(xiàn)快速進展性癡呆、快速眼動睡眠行為障礙，60％的患者合并頑固性低鈉血癥和陣發(fā)性心動過緩，且多先于AE2個月出現(xiàn)，嚴重程度足以讓患者使用心臟起搏器治療；少見合并腫瘤(低于10％)，主要為胸腺瘤。對免疫調(diào)節(jié)治療及對癥治療有效，預(yù)后較好。

　　抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異嗯唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionatereceptor，AMPA)受體陽性AE：主要表現(xiàn)為邊緣葉癲癇，精神癥狀顯著尤其伴有攻擊行為(甚至可以此唯一臨床表現(xiàn))，約70％的患者可以合并腫瘤，常見腫瘤包括胸腺瘤、肺癌和乳腺癌；MRI常顯示雙側(cè)顳葉病變，但部分以孤立性精神障礙為表現(xiàn)的患者MRI及腦脊液均可為陰性。此外，抗AMPA受體陽性AE與其他抗體共同出現(xiàn)的概率較高，如抗ANA、抗甲狀腺激素受體抗體、抗GAD65抗體以及其他抗神經(jīng)元抗體㈣。

　　抗γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid，GABA)受體抗體陽性AE：抗GABA受體包括GABAa和GABAb兩種形式，此類抗體陽性的AE主要表現(xiàn)為邊緣葉癲癇，癲癇發(fā)作頻繁，其中GABAa抗體陽性患者以頑固性癲癇、難洽性癲癇持續(xù)狀態(tài)為主，還可出現(xiàn)意識模糊、斜視性眼肌痙攣、舞蹈癥、共濟失調(diào)等，約50％可合并腫瘤，常見為肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

　　抗(contactin-associatedprotein-like2，Caspr2)受體陽性AE：除癲癇外，主要表現(xiàn)為Morvan綜合征(表現(xiàn)為抽搐、疼痛、多汗、體重下降、周期性幻覺及嚴重睡眠缺失)和神經(jīng)性肌強直，被稱為抗Caspr2抗體陽性l臨床三聯(lián)征。目前臨床對這種發(fā)作性肌強直與癲癇有時還難以鑒別，此類患者可合并腫瘤，主要為胸腺瘤。

　　神經(jīng)細胞內(nèi)抗體陽性AE

　　與細胞膜抗體AE相比，此類癲癇患者的臨床癥狀更重，往往需入住重癥監(jiān)護病房，并常伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如發(fā)作性睡病、眼球運動障礙和帕金森綜合征，同樣存在精神障礙以及認知功能障礙。

　　抗副腫瘤蛋白PNMA2(anti—recombinantparaneoplasticantigenMA2antibody，Ma2)抗體、抗坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白

　　5(anti—eollapsinresponsemediatorprotein5antibody，CV2／CRMP5)抗體陽性AE：抗Ma2、抗CV2／CRMP5抗體陽性AE患者的臨床癥狀類似，突出表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)癲癇癥狀，可孤立出現(xiàn)，或者合并腦干腦炎、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜炎、肌病、進行性小腦變性和下丘腦功能障礙等。腦電圖存在多灶性發(fā)作間期放電，影像學上常有海馬萎縮，提示神經(jīng)元損傷嚴重?；颊卟〕踢M展快，對免疫調(diào)節(jié)治療反應(yīng)較差，預(yù)后不良。約95％以上的抗Ma2抗體陽性AE患者伴有潛在惡性腫瘤，以睪丸精原細胞瘤為主，血清雄激素水平顯著升高；約90％以上抗cV2／cRMP5抗體陽性AE患者伴有潛在惡性腫瘤，以小細胞肺癌或胸腺瘤為主；二者對免疫調(diào)節(jié)治療反應(yīng)均較差。

　　抗Hu(ANNAI)、抗浦肯野細胞抗體/抗Yo(humanpurkinjecellauto-antibody，PCA-1/Yo)抗體陽性AE：抗Hu(ANNAI)、抗Yo(PCA-1)抗體陽性AE有著類似的臨床表現(xiàn)，均以邊緣系統(tǒng)癲癇為主，但很少孤立出現(xiàn)，通常合并廣泛神經(jīng)系統(tǒng)損害，如小腦變性、周圍神經(jīng)病、神經(jīng)根炎、神經(jīng)肌病、自主神經(jīng)功能紊亂等，同樣95％以上合并腫瘤，但以小細胞肺癌為主。

　　抗GAD65抗體陽性、抗兩性蛋白(amphiphysin)抗體陽性AE：約25％的抗GAD65抗體陽性AE患者伴發(fā)腫瘤，多為胸腺瘤或小細胞肺癌，抗兩性蛋白抗體陽性AE同樣可見于上述腫瘤，概率超過90％，兩者均累及神經(jīng)較為廣泛，可以出現(xiàn)腦脊髓炎、僵人綜合征、偏側(cè)舞蹈病、腦干腦炎、小腦性共濟失調(diào)等。此外，抗GAD65抗體陽性AE可合并1型糖尿病，我們曾對糖尿病性癲癇進行研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病性癲癇同樣與此抗體相關(guān)Ⅲ1。二者常規(guī)腦脊液檢查一般正常，MRI常有對稱性顳葉內(nèi)側(cè)損傷Ⅲ。

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