GERD是臨床常見疾病。我國近期的一項大型流行病學調(diào)查顯示，有GERD癥狀的患者約占3.1%[1]。雖然GERD為良性疾病，但是其癥狀和相關(guān)并發(fā)癥嚴重影響患者生命質(zhì)量，而且給患者本人、家庭，以及社會都帶來巨大經(jīng)濟負擔，對其發(fā)病機制的探索一直是本領(lǐng)域的研究熱點。GERD的發(fā)病機制非常復雜。隨著研究的不斷深入，膽汁成為酸反流之外重要的致病因子之一，十二指腸-胃-食管反流(duodenalgastroesophagealreflux，DGER)在GERD發(fā)病機制中的作用日益受到關(guān)注，成為近年來研究的焦點之一。

 

DGER是指十二指腸內(nèi)容物反流至胃和食管，反流物含有十二指腸分泌物、胰酶和膽汁酸。不同研究報道的DGER的發(fā)病年齡不盡相同，有研究認為中年男性更易發(fā)生DGER。既往對膽汁反流在食管下段黏膜損傷中的作用，以及是否會引起食管癥狀存在一定的爭議，尤其是對不伴有酸反流的DGER作用尚不明確。近期研究發(fā)現(xiàn)，生理濃度的膽汁酸即可對食管黏膜造成損傷，主要表現(xiàn)為黏膜屏障的破壞，從而引起跨食管電阻和跨膜電位差降低，黏膜對各種離子和分子的通透性增高，但生理濃度的膽汁酸不引起顯著的黏膜病理改變。一旦膽汁酸的濃度超過生理水平并延長作用時間時，可導致黏膜糜爛和潰瘍。有學者發(fā)現(xiàn)，結(jié)合型膽汁酸在酸性溶液中保持非離子化狀態(tài)且具有脂溶性，能穿透細胞膜進入細胞內(nèi)。在細胞內(nèi)的堿性環(huán)境中，結(jié)合型膽汁酸轉(zhuǎn)變成離子化狀態(tài)而失去脂溶性，不能穿透細胞膜，在細胞內(nèi)聚集。大量聚集在細胞內(nèi)的膽汁酸能破壞細胞的膜性結(jié)構(gòu)和細胞器，造成食管上皮損傷[2]。

 

膽汁是十二指腸內(nèi)容物的主要成分，膽紅素是膽汁的重要成分，故多通過檢測膽紅素間接評價十二指腸反流的情況。膽紅素對光譜內(nèi)波長為450nm的光有特殊吸收高峰，與胃腸內(nèi)容物或普通食物的吸收波長不相混。據(jù)此原理，Bechi等利用分光光度測定法定量，于1993年發(fā)明了一種可不依賴pH值而定量測定DGER的光纖儀器，即Bilitec2000。和24hpH監(jiān)測一樣，此儀器可長時間動態(tài)檢測，在生理狀態(tài)下進行研究，且不影響同步監(jiān)測pH值，已被證實為目前較為客觀、準確的方法。王雯和許國銘[3]應(yīng)用便攜式24hpH監(jiān)測儀和膽汁監(jiān)測儀同步檢測反流性食管炎(refluxesophagitis，RE)、胃切除術(shù)后者和健康志愿者共34例的食管內(nèi)24hpH值變化和膽汁反流情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)食管膽汁反流與酸暴露時間之間密切相關(guān)(r＝0.75，P<0.05)。72.7%的RE患者存在DGER，與酸反流同樣增多，提示DGER在GERD發(fā)病和診斷中均具有重要意義。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，隨著食管炎嚴重程度的遞增，DGER的發(fā)生率也相應(yīng)增加。Xu等[4]開展的一項對DGER在GERD發(fā)病機制中的研究共納入了95例GERD患者，并分為RE組和非糜爛性反流病(non-erosiverefluxdisease，NERD)組，通過24h食管pH和膽汁聯(lián)合監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，酸反流與DGER并存者在RE組為58.8%，在NERD組為29.5%。RE組和NERD組單一DGER反流的發(fā)生率則分別為11.8%和18.2%。聯(lián)合膽汁監(jiān)測有助于NERD診斷，診斷陽性率從65.9%升高至84.1%，且DGER的發(fā)生率與食管炎嚴重程度呈正相關(guān)。

 

 

Barrett食管被認為是GERD最嚴重的并發(fā)癥。Barrett食管是指食管復層鱗狀上皮細胞被單層柱狀上皮細胞取代的一種病理現(xiàn)象。目前認為Barrett食管與食管腺癌密切相關(guān)，屬癌前狀態(tài)。近來研究發(fā)現(xiàn)，Barrett食管患者發(fā)生DGER的比例明顯增高，膽汁反流參與Barrett食管的發(fā)生、發(fā)展。Hak等[5]通過食管壓力測定、24h食管pH和膽紅素聯(lián)合監(jiān)測(Bilitec2000)后發(fā)現(xiàn)，Barrett食管患者可檢測到膽紅素的總時間顯著長于NERD患者。研究中所有Barrett食管患者(9例)都存在異常的食管膽汁反流，其中3例為單純性膽汁反流，6例為膽汁反流和酸反流同時存在。結(jié)果提示，無論是單純的膽汁反流還是膽汁反流合并酸反流在Barrett食管發(fā)病機制中均發(fā)揮重要作用。

 

目前，關(guān)于膽汁與Barrett食管、食管腫瘤之間關(guān)系的研究結(jié)果顯示，膽汁反流通過多種機制參與Barrett食管發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)將Barrett食管組織間斷暴露于膽鹽，膽鹽可顯著促進Barrett食管上皮增殖，環(huán)氧合酶-2特異性抑制劑和蛋白激酶特異性抑制劑可明顯抑制細胞增殖。這些相關(guān)研究結(jié)果提示，胃酸和膽汁混合反流可能通過蛋白激酶、磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositide3-kinase，PI3K)和ERK1/ERK2MAPK信號轉(zhuǎn)導通路誘導環(huán)氧合酶-2基因表達，導致前列腺素合成增加，促進上皮增殖。此外，現(xiàn)有研究結(jié)果提示其可能通過誘導癌基因c-myc表達參與Barrett食管發(fā)生[6，7]。

 

 

目前對于DGER尚無有效的治療方法。PPI減少DGER的確切機制尚未闡明，推測PPI治療DGER的作用是由于PPI在降低胃酸的同時降低了胃液分泌量，從而間接地治療DGER。目前對PPI治療無效患者進行的DGER方面的研究結(jié)果尚存爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，無論是單純膽汁反流還是膽汁合并酸反流，PPI治療失敗患者中DGER發(fā)生率增高。然而亦有研究提示PPI治療無效與有效兩組患者的DGER反流差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Kunsch等[8]研究發(fā)現(xiàn)，口服泮托拉唑40mg，每日2次，治療后8周PPI治療有效組和無效組的酸反流均明顯下降。此外，PPI有效組DGER明顯下降，而PPI無效組治療前后DGER差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示PPI治療失敗可能與PPI無法有效降低DGER有關(guān)，推測DGER是造成患者對高劑量PPI治療失敗的重要原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸吸附，以及胃黏膜保護劑鋁碳酸鎂可明顯改善GERD相關(guān)癥狀，在GERD維持治療方面效價比明顯優(yōu)于PPI[9]。在DGER治療方面，促胃腸動力藥物，調(diào)節(jié)食管下括約肌功能藥物，以及阻隔胃食管連接部位“酸袋”的藥物可能會成為未來的研究熱點。此外，內(nèi)鏡或外科抗反流手術(shù)對DGER的治療作用亦有待進一步研究。