食管癌相關(guān)LncRNA：食管癌的LncRNA調(diào)控機(jī)制總結(jié)

2018-02-05 來(lái)源：健客社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：食管癌是是世界發(fā)病率第八、死亡率第六的惡性腫瘤，5年生存率較低。食管癌有兩種主要的病理類型：食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。

前言：食管癌是一種高死亡率的惡性消化道癌癥。盡管研究發(fā)現(xiàn)食管癌有著復(fù)雜而重要的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，許多LncRNAs與腫瘤發(fā)生有關(guān)，當(dāng)然也包括食管癌。本文總結(jié)了LncRNA在食管癌中的功能，重點(diǎn)介紹了影響食管癌生物學(xué)特性的LncRNA調(diào)控機(jī)制、食管癌相關(guān)的LncRNA，以及LncRNA研究中常用的實(shí)驗(yàn)方法。

1.背景介紹

食管癌是是世界發(fā)病率第八、死亡率第六的惡性腫瘤，5年生存率較低。食管癌有兩種主要的病理類型：食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。與其他腫瘤類似，食管癌也存在遺傳易感性，食管癌的發(fā)生是多因素多階段的突變積累和相互作用的復(fù)雜過(guò)程，癌基因的激活和抑癌基因的失活已被證明是食管癌發(fā)生發(fā)展的重要分子機(jī)制。

1991年Bartolomei發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)LncRNA-H19。近年來(lái)，LncRNA已被證明在表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中發(fā)揮重要作用，在疾病發(fā)生，特別是腫瘤發(fā)生中也起著重要作用。因此，更好地了解LncRNA表達(dá)的變化可能為癌癥的診斷提供重要的線索。

2.大多數(shù)LncRNAs的來(lái)源和位置與其功能密切相關(guān)

LncRNA的7種不同來(lái)源

3.食管癌中的LncRNA的作用機(jī)制

與mRNA和蛋白質(zhì)相比，LncRNAs的功能由于其復(fù)雜性和多樣性，不能簡(jiǎn)單地根據(jù)其結(jié)構(gòu)或序列來(lái)描述。LncRNA的重要作用是調(diào)節(jié)相鄰蛋白質(zhì)編碼基因的表達(dá)，以及潛在的分子機(jī)制包括組蛋白修飾、DNA甲基化、剪接調(diào)節(jié)和蛋白泛素化。

食管癌種的LncRNA的作用機(jī)制圖

3.1.表觀遺傳修飾

表觀遺傳學(xué)修飾是指在核內(nèi)DNA序列不變的情況下基因表達(dá)的可逆和可遺傳的變化，這種修飾包括染色質(zhì)重塑、DNA甲基化和組蛋白修飾。最早發(fā)現(xiàn)的是LncRNA通過(guò)表觀遺傳修飾調(diào)控基因表達(dá)，隨機(jī)失活雌性X染色體。以下是食管癌中LncRNA的表觀遺傳學(xué)功能的例子：

3.1.1.染色質(zhì)重塑復(fù)合物招募到特定的基因組位點(diǎn)

LncRNA招募染色質(zhì)重塑復(fù)合物到特定的基因組位點(diǎn)是基因表達(dá)調(diào)控和癌癥發(fā)病機(jī)制中的常見現(xiàn)象。

3.1.2.DNA的甲基化

作為基因最早的表觀遺傳修飾之一，DNA甲基化通過(guò)改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，DNA構(gòu)象，DNA穩(wěn)定性以及DNA和蛋白之間的相互作用來(lái)控制基因表達(dá)。甲基化主要發(fā)生在CpG二核苷酸的胞嘧啶堿基位點(diǎn)，特別是當(dāng)胞嘧啶和鳥嘌呤比例超過(guò)DNA序列的50％時(shí)。啟動(dòng)子區(qū)中的CpG位點(diǎn)的低甲基化將導(dǎo)致基因活化，而該位點(diǎn)的高甲基化將導(dǎo)致基因沉默。

3.1.2.組蛋白乙?；?/div>

組蛋白乙?；桥c染色質(zhì)結(jié)構(gòu)相關(guān)的另一個(gè)重要的表觀遺傳修飾機(jī)制。這個(gè)過(guò)程提高了基因表達(dá)、蛋白質(zhì)活性或生理過(guò)程，而組蛋白脫乙酰作用可能導(dǎo)致相反的調(diào)控作用。許多研究已經(jīng)顯示了組蛋白乙?；瘜?duì)基因表達(dá)的影響，但是食管癌中LncRNA的組蛋白乙?；苌俦谎芯?。

3.2.轉(zhuǎn)錄調(diào)控

人類基因組中的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子在轉(zhuǎn)錄中起著不可或缺的作用，包括控制基因表達(dá)的時(shí)間和程度，同時(shí)確定它們的活性。因此，轉(zhuǎn)錄機(jī)制非常復(fù)雜。

3.2.1.啟動(dòng)子調(diào)控

類似于表觀遺傳調(diào)控，轉(zhuǎn)錄調(diào)控也可以在啟動(dòng)子水平發(fā)生，影響基因表達(dá)水平并引起生物學(xué)行為的變化。

3.2.2.轉(zhuǎn)錄因子活性的調(diào)控

真核轉(zhuǎn)錄起始非常復(fù)雜，經(jīng)常需要各種蛋白質(zhì)因子如轉(zhuǎn)錄因子（TF）的協(xié)助，其與RNA聚合酶II形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物（TIC），然后參與轉(zhuǎn)錄起始過(guò)程。因此，TF活性的變化可以影響靶基因的轉(zhuǎn)錄。

3.3.轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

真核生物基因活性不僅可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄方式進(jìn)行調(diào)控，也可以通過(guò)RNA加工進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，后一種調(diào)控機(jī)制是前體mRNA經(jīng)歷選擇性剪接并作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）。

3.3.1.調(diào)節(jié)mRNA剪接

選擇性剪接是指通過(guò)不同的剪接方式從mRNA前體產(chǎn)生不同的mRNA剪接異構(gòu)體，最終的蛋白質(zhì)產(chǎn)物展現(xiàn)出不同的功能和結(jié)構(gòu)特性從而引起不同的表型。

3.3.2.作為ceRNA的功能

ceRNA是近年來(lái)出現(xiàn)的一種新的基因表達(dá)調(diào)控模式。在此模式中，編碼RNA和ncRNA（LncRNA，cirRNA和假基因）通過(guò)miRNA結(jié)合位點(diǎn)彼此相互作用，從而促進(jìn)編碼RNA和ncRNA之間更有效的交流，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄并影響細(xì)胞的生物學(xué)功能。

3.3.3.參與蛋白質(zhì)的翻譯后修飾

翻譯后修飾是指蛋白質(zhì)翻譯后的化學(xué)修飾，其涉及化學(xué)功能基團(tuán)的連接，所述化學(xué)官能團(tuán)改變蛋白質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)或引起結(jié)構(gòu)改變。蛋白質(zhì)翻譯后修飾是腫瘤發(fā)生的重要調(diào)節(jié)機(jī)制。

3.4.其他機(jī)制

3.4.1.與其他LncRNA關(guān)聯(lián)

在許多情況下，LncRNA通過(guò)調(diào)節(jié)相鄰編碼基因的表達(dá)而起作用，但是仍有例外，有研究表明LncRNA可與其他LncRNA關(guān)聯(lián)從而其輔助作用。

3.4.2.LncRNA中的單核苷酸多態(tài)性

單核苷酸多態(tài)性（SNP）主要涉及基因組水平上單核苷酸變異引起的DNA序列多態(tài)性，LncRNA中的功能基因多態(tài)性可能是與人類疾病有關(guān)的遺傳修飾。

3.5.食管癌中尚不明確的LncRNA機(jī)制

LncRNA種類繁多，之前對(duì)它們的關(guān)注不多，許多LncRNA與食管癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚。

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