編者按:昨天我們?yōu)槟敿毷崂砹耸澜珥敿夒s志NATURE上面發(fā)表的
食管癌領域相關的病因病機以及診斷方面的內(nèi)容,接下來我們還將繼續(xù)為您重磅推出2017食管癌內(nèi)外科治療以及生存預后等重要研究進展,敬請關注!
前情回顧
NATURE:2017食管癌研究進展“大起底”(上篇)
遺傳分子標志物預測局部晚期食管癌新輔助治療療效?路漫漫其修遠
術前放
化療(CRT)提高了局部晚期食管癌(EC)患者的治愈率,目前尚無確定的生物分子標記能夠預測新輔助CRT的療效及是否帶來生存獲益。11項研究評估了mRNA在其中的作用,這些研究選擇不同預后患者的腫瘤活檢標本和健康組織DNA,采用全基因組分析和候選基因的方法對mRNA和miRNA進行了研究。
研究的基因涉及細胞周期控制、細胞凋亡、結(jié)構(gòu)分子、細胞代謝和DNA修復;基因多態(tài)性(單核苷酸多態(tài)性(SNP))也在8項研究中進行了評估,有意義的SNP涉及DNA修復系統(tǒng)、解毒、葉酸代謝、
藥物外排等。
在一項研究中,根據(jù)組織學、病理學反應和5個SNPs的特征區(qū)分了兩個患者亞組,兩組5年生存率分別為79.3%和26.3%(HR6.25,P<0.0001)。在另一項研究中,分期、分化程度和4種miRNA特征可對病理學反應進行預測(P=10-30)。鑒于檢測的基因和觀察終點之間的巨大差異,幾乎不可能得出一致且確切的結(jié)論。由于這種腫瘤的發(fā)病率低,導致其可分析的序列通常很小,得出的數(shù)據(jù)一致性較差。精確且一致性高的結(jié)論有望通過開展大規(guī)模的前瞻性試驗獲得。
局部食管鱗癌dCRT后獲cCR者,后續(xù)鞏固化療可能延長總生存期
根治性放化療(dCRT)是局部食管鱗狀細胞癌(ESCC)患者的一種治療選擇。Sheng-XiWu等研究在dCRT后達到臨床完全緩解(cCR)的ESCC患者,接受鞏固化療(CCT)能否帶來生存獲益。回顧性分析了2009年1月至2012年12月間接受dCRT治療的522例ESCC患者,確定達到CCR的209例患者。67例接受鞏固化療(CCT組),142例單用dCRT(對照組)。
CCT不延長無進展生存期(33.0vs18.0個月,P=0.07,HR=0.70,95%CI,0.48-1.04);然而,與單用dCRT相比,CCT改善了中位總生存期(53.4vs27.0個月,P=0.04,HR=0.67,95%CI,0.44-0.99)。在多因素分析中,CCT仍然是總生存率良好的預后因素(HR=0.59,P=0.02)。
然而,傾向匹配分析未能顯示CCT獲得額外的總生存獲益。在他們的分析中,CCT并不能改善無進展生存期,但可能延長dCRT后達到完全臨床緩解的ESCC患者的總生存期。
核Gli-1的表達可以預測放化療后食管癌患者的反應
對接受新輔助的食管癌患者,預測性生物標志物的檢測可以指導其治療策略。Hedgehog通路在食管癌患者中經(jīng)常上調(diào),RoopmaWadhwa等檢測了其轉(zhuǎn)錄因子Gli-1在食管癌患者中的表達。食管癌患者接受放化療及手術后,對其術后病理組織進行免疫組織化學染色,評估核Gli-1的表達。
結(jié)果顯示:Gli-1的核表達可以反映治療抵抗,可預測放化療后食管癌患者的病理完全緩解率,Gli-1低表達的患者放化療后具有更高的病理完全緩解率,Gli-1敏感性和特異性高,可作為放化療反應的預測性生物標志物。
SOX2基因沉默的食管鱗癌惡性程度更高
早期食管癌癥狀隱匿、診斷困難。致其預后不良的另一個因素是,即使原發(fā)性腫瘤局限于粘膜或粘膜下層,也可能發(fā)生遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,盡管基因分子檢測已越來越多的用于其他
惡性腫瘤,但目前尚不能用于食管鱗狀細胞癌。
Ritsuko等研究113例接受手術而無放化療的食管鱗狀細胞癌患者,意外地發(fā)現(xiàn),缺乏SOX2表達的患者,其組織學分化程度較低且具有較高的病理學分期,在SOX2陰性的患者(50%)中淋巴結(jié)廣泛浸潤,而在SOX2陽性的患者卻沒有發(fā)現(xiàn)。
另外SOX2陰性表達似乎是一個獨立的預后不良因素。在SOX2的編碼或非編碼區(qū)沒有鑒定到突變和拷貝數(shù)變化。由于SOX2啟動子含有廣泛的CpG島,所以對SOX2陰性的病例進行了甲基化特異性PCR,其在所有情況下均顯示啟動子甲基化。啟動子區(qū)域的高甲基化似乎是導致SOX2沉默的關鍵表觀遺傳因素。
食管癌根治性放化療聯(lián)合西妥昔單抗不能帶來生存獲益
SCOPE-1研究評估了在傳統(tǒng)放化療的基礎上加西妥昔單抗的效果,結(jié)果是更大的毒性和更差的生存。SCOPE-1研究中,患者被隨機分2組,一組按照順鉑60mg/m2+卡培他濱625mg/m2BID,共4個周期(dCRT組)。另一組在上述治療基礎上加入西妥珠單抗400mg/m2第1天,后每周用西妥昔單抗250mg/m2(dCRT+C組)。
同時給予放射治療50Gy/25×3或4周期。研究共從36個中心招募了258名患者,每組129人。dCRT組及dCRT+C組的中位OS分別為34.5月、24.7月(HR=1.25,p=0.137)。中位PFS分別為24.1月、15.9月(HR=1.28,p=0.114)。
在多變量分析中,足劑量放療和高劑量強度順鉑與較長的OS相關。這項研究表明:對于不能手術的食管癌患者,dCRT的應用能帶來更好的生存。
含誘導化療(IC)的三聯(lián)療法顯著延長分化高、中分化食管癌患者的OS
2013年AjaniJA等開展了在食管癌(EC)患者中進行含有誘導化療(IC)的三聯(lián)療法的隨機II期試驗,顯示在總生存期或病理完全緩解率方面沒有優(yōu)勢。為了確定可能從IC受益的亞組,MD安德森癌癥中心YusukeShimodaira,AjaniJA等對其進行了二次分析。
結(jié)果顯示:患者的中位隨訪時間為6.7年,中位OS為3.8年,OS與腫瘤長度、cT、cN、臨床分期和腫瘤分化程度等相關。IC的反應因腫瘤分化程度而不同。分化良好或中分化的EC患者(WMD)(n=59),IC誘導組的5年生存率為74%,無IC誘導組則為50%。IC對低分化EC患者OS沒有影響(分別為31%和28%)。分化良好或中分化的EC患者是IC的重要受益者。
OS中出現(xiàn)了以下4個EC表型:(1)極高風險(cN2/N3),(2)高風險(cN0/N1,cIII分期),(3)中等風險(cN0/N1,cI/II分期或沒有IC誘導化療的WMD);(4)低風險(IC誘導化療的WMD),5年生存率分別為11%、27%、48%和74%(P<0.001)。結(jié)果顯示IC顯著延長三聯(lián)治療WMDEC患者的OS。