【病理解析】胸腔積液

　　1.什么叫胸腔積液？

　　正常人胸腔內有3～15ml液體，在呼吸運動時起潤滑作用，但胸膜腔中的積液量并非固定不變。即使是正常人，每24小時亦有500～1000ml的液體形成與吸收。胸膜腔內注體自毛細血管的靜脈端再吸收，其余的液體由淋巴系統(tǒng)回收至血液，濾過與吸收處于動態(tài)平衡。若由于全身或局部病變破壞了此種動態(tài)平衡，致使胸膜腔內液本形成過快或吸收過緩，臨床產生胸腔積液(Pleuraleffusion，簡稱胸液)。

　　2.胸腔積液癥狀

　　（1）咳嗽，胸痛：常為干咳，伴胸部刺痛，咳嗽或深呼吸時胸痛加劇。

　　（2）呼吸困難：少量積液時癥狀不明顯，或略感胸悶;大量積液時有明顯呼吸困難，而此時胸痛可趨緩。

　?。?）全身癥狀：取決于胸腔積液的病因。

　?。?）體征：少量積液時可有胸膜摩擦音，典型的積液體征患側胸廓飽滿，呼吸運動減弱，叩診濁音，語顫及呼吸音減弱或消失，中量積液在叩診濁音界的上緣有時可聞及支氣管呼吸音，大量積液氣管向健側移位。

　　3.胸腔積液病因

　?。?）胸膜毛細血管內靜水壓增加（25%）：

　　體循環(huán)靜水壓的增加是生成胸腔積液最重要的因素，如充血性心力衰竭或縮窄性心包炎等疾病可使體循環(huán)和(或)肺循環(huán)的靜水壓增加，胸膜液體濾出增加，形成胸腔積液，單純體循環(huán)靜水壓增加，如上腔靜脈或奇靜脈阻塞時，壁層胸膜液體滲出超過臟層胸膜回吸收的能力，產生胸腔積液，此類胸腔積液多為漏出液。

　?。?）胸膜毛細血管通透性增加（20%）：

　　胸膜炎癥或鄰近胸膜的組織器官感染，肺梗死或全身性疾病累及胸膜，均可使胸膜毛細血管通透性增加，毛細血管內細胞，蛋白和液體等大量滲入胸膜腔，胸水中蛋白含量升高，胸水膠體滲透壓升高，進一步促進胸腔積液增加，這種胸腔積液為滲出液。

　?。?）血漿膠體滲透壓降低（15%）：

　　腎病綜合征等蛋白丟失性疾病，肝硬化，慢性感染等蛋白合成減少或障礙性疾病，使血漿白蛋白減少，血漿膠體滲透壓降低，壁層胸膜毛細血管液體濾出增加，而臟層吸收減少或停止，則形成漏出性胸腔積液。

　?。?）壁層胸膜淋巴回流受阻（15%）：

　　壁層胸膜淋巴回流系統(tǒng)(主要為淋巴管)在胸腔液體回吸收中起著一定作用，當先天性發(fā)生異?；虬┧ǎ纳x阻塞，或外傷造成淋巴回流受阻，則易產生高蛋白的胸腔滲出液。

　?。?）損傷性胸腔積液（10%）：

　　外傷(如食管破裂，胸導管破裂)或疾病(如胸主動脈瘤破裂)等原因，胸腔內出現(xiàn)血性，膿性(繼發(fā)感染)，乳糜性胸腔積液，屬滲出液。

　　兒童結核性胸腔積液診斷與治療

　　結核性胸腔積液（tuberculouspleuraleffusion）是結核桿菌及其代謝產物進入胸膜腔引起的滲出性胸腔積液，是兒童胸腔積液的常見原因，可發(fā)生于結核病病程的任何階段，以原發(fā)感染后3～6個月多見，兒童原發(fā)肺結核合并胸腔積液約為12%～38%［1］。結核性胸腔積液在臨床上多見于5歲以上兒童，肺內多無活動性結核病灶，胸腔積液多為中等量或以上，易誤診為肺炎旁胸腔積液，并需除外惡性胸腔積液。

　　1發(fā)病機制

　　結核桿菌能夠在肺結核或全身結核病的不同階段，通過不同機制感染胸膜，結核性胸腔積液的發(fā)生是直接感染和免疫學機制以復雜方式相互作用的結果。在兒童原發(fā)結核感染后6～12周，結核桿菌通過肺內胸膜下干酪病灶破潰、淋巴逆流和血行播散等途徑侵入胸膜腔，多數(shù)因少量結核桿菌進入胸腔后，結核蛋白抗原與致敏T淋巴細胞相互作用引發(fā)遲發(fā)性超敏反應，導致結核蛋白過敏滲出性炎癥反應，胸腔內毛細血管滲透性增加，血漿蛋白滲出、淋巴細胞聚集、炎癥介質釋放以及淋巴回流障礙等最終形成胸膜腔內積液。在這種情況下，積液的發(fā)生實際上是一種免疫反應，而非直接感染。這一理論是基于結核性胸膜炎患者胸腔積液結核桿菌涂片和培養(yǎng)通常陰性；給以前結核桿菌純蛋白衍生物致敏的豚鼠胸腔注射結核蛋白能夠產生滲出性胸腔積液，而當這些動物用抗淋巴細胞血清治療時滲出性胸腔積液吸收［2］。另一方面，也有明確證據(jù)支持結核桿菌可不同程度直接入侵胸膜腔：即使在胸腔積液結核桿菌涂片和培養(yǎng)陰性的患者，胸腔鏡檢查也可發(fā)現(xiàn)胸膜廣泛干酪肉芽腫的形成和帶有大量結核桿菌的纖維蛋白沉積。目前認為，在結核性胸腔積液發(fā)病過程中，早期為白細胞介素（IL）-8介導的中性粒細胞炎癥反應，隨后為淋巴細胞驅動的免疫反應伴隨胸膜肉芽腫形成，其中CD4+T淋巴細胞起主要作用，活化CD4+T淋巴細胞通過釋放γ-干擾素（IFN-γ）促進巨噬細胞活化來殺死結核桿菌，并與腫瘤壞死因子α（TNF-α）一起，促進肉芽腫形成，其他多種細胞因子如IL-12、IL-10、IL-4、IL-2和TGF-β等均參與其中［3］。

　　2診斷

　　兒童結核性胸腔積液診斷主要根據(jù)年齡、臨床表現(xiàn)及胸部影像特征，同時結合結核接觸史、結核菌素試驗、IFN-γ釋放試驗和胸腔積液分析和微生物學檢查等進行綜合診斷，少數(shù)疑難病例需要進行侵襲性檢查如胸膜活檢診斷［4］。如胸腔積液、痰或胸膜活檢標本培養(yǎng)結核桿菌生長，或胸膜活檢標本病理抗酸染色陽性，或發(fā)現(xiàn)干酪肉芽腫病變，可確定結核性胸腔積液的診斷。學齡兒童臨床表現(xiàn)發(fā)熱、胸痛、無明顯感染中毒癥狀、單側滲出性胸腔積液以及與成人肺結核有密切接觸史，高度提示結核性胸腔積液的可能，如能同時除外細菌、支原體、真菌和寄生蟲等各種病原感染所引起的胸腔積液、結締組織疾病和惡性疾病胸膜受累等，即使無明確病原學依據(jù)，也可作出結核性胸腔積液的臨床診斷。

　　臨床表現(xiàn)：多數(shù)患兒起病較急，表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、盜汗、食欲不振、呼吸急促，年長兒病初常訴胸痛，呈針刺樣，咳嗽和深吸氣時加重。結核性胸膜炎患兒一般咳嗽不劇烈，無喘息和咯血。胸痛持續(xù)2～3d，當胸腔積液集聚較多時減輕或消失。大量胸腔積液可壓迫肺臟和心血管，出現(xiàn)氣急和呼吸困難。病初在干性胸膜炎期肺部聽診患側可有胸膜摩擦音，大量積液時患側呼吸音減低或消失。少數(shù)情況下，結核性膿胸破裂形成胸壁皮膚結核竇道或胸壁腫塊。

　　影像學檢查：胸片多表現(xiàn)為單側胸腔內中等量以上積液，以右側多見，僅25%病例可見肺實質浸潤；胸腔積液吸收后可形成胸膜黏連，肋膈角變鈍，肋間隙變窄、縱隔向患側移位以及胸膜鈣化等。胸部CT診斷價值優(yōu)于胸片，50%病例可發(fā)現(xiàn)肺部病灶如空洞、結節(jié)和實變等，肺門和（或）縱隔淋巴結腫大或陳舊性鈣化，胸膜結核瘤及骨骼受累等［4］。胸部B超檢查可證實積液存在、積液量及存在的明顯分隔；包裹性積液患者可在B超指導下進行胸腔定位穿刺。

　　結核菌素試驗：結核性胸腔積液患兒的結核菌素試驗敏感性有較大變化。大量胸腔積液時結核菌素純蛋白衍生物（PPD）試驗常呈陰性反應，陰性率可達30%～40%，因此時大量致敏T淋巴細胞聚集在胸腔積液中，導致不能發(fā)生皮膚超敏反應。假陰性反應還與最近感染（8周之內）、免疫抑制或營養(yǎng)不良狀態(tài)以及循環(huán)單核細胞受抑制有關。如初次PPD陰性，經治療后胸腔積液逐漸吸收，2～6周后復做PPD試驗常轉為陽性［5］。

　　微生物學檢測：結核性胸腔積液涂片鏡檢和結核桿菌培養(yǎng)陽性率低，涂片陽性率為5%，固體培養(yǎng)陽性率為12.0%～36.6%，液體培養(yǎng)需要較短時間且有更高的陽性率［6］。兩個因素可能與胸腔積液培養(yǎng)陽性率有關：人類免疫缺陷病毒（HIV）感染和胸腔積液優(yōu)勢細胞群。HIV感染者由于免疫功能抑制，結核桿菌在胸腔可存留更長時間，所以HIV感染者胸腔積液培養(yǎng)陽性率高于HIV陰性者。胸腔積液中性粒細胞比例越高，培養(yǎng)的陽性率也越高，可能是由于疾病早期階段特異性免疫尚未形成，吞噬細胞尚不能有效殺滅結核桿菌，胸腔積液結核桿菌負荷量較大［2］。胸膜活檢組織病理學有80%以上的陽性率。其他部位細菌學檢查如胃液或痰液培養(yǎng)陽性率主要與肺受累程度有關，但也有研究表明，在胸片沒有明顯肺實質病變表現(xiàn)的結核性胸腔積液患兒，胃液或痰培養(yǎng)的陽性率可達33%［1］。

　　胸腔積液檢查：結核性胸腔積液外觀多為草綠色，透明或微混，也可呈洗肉水樣血性液，少數(shù)結核性淋巴結腫大壓迫引起胸導管或左鎖骨下靜脈阻塞，胸腔積液呈乳糜樣，相對密度1.016～1.020，pH值一般在7.30～7.40，白細胞常為數(shù)百，有時可達數(shù)千，以淋巴細胞占優(yōu)勢，約有10%中性粒細胞占優(yōu)勢，胸腔積液間質細胞＜0.01。胸腔積液蛋白升高，常＞3g/L，80～85%以上胸腔積液糖＞600mg/L，15%糖降低，乳酸脫氫酶升高。

　　腺苷酸脫氨酶（ADA）測定：ADA是一種與嘌呤代謝有關的酶，對T淋巴細胞的增殖和分化起重要作用，ADA水平與胸腔積液中CD4細胞數(shù)和淋巴細胞的分化呈正相關，結核性胸腔積液中ADA升高，90%患者≥40U/L。一項包含2796例結核性胸腔積液的Meta分析顯示其敏感性和特異性分別為92%和90%［7］。ADA有兩種同工酶，ADA1見于所有細胞，ADA2僅見于單核巨噬細胞，當這些細胞受到病原體刺激時ADA1或ADA2水平增高，在結核性胸腔積液ADA2升高更常見。目前較普遍接受結核性胸腔積液ADA診斷的臨界值為35～40U/L，但這個臨界值與檢測方法、不同年齡、地區(qū)和種族有關［8］。ADA升高還見于其他非結核性胸腔積液。王維等［9］研究發(fā)現(xiàn)，ADA升高不是兒童結核性胸腔積液的特異性表現(xiàn)，在兒童常見的化膿性胸膜炎、肺炎支原體性胸腔積液ADA升高更明顯。

　　IFN-γ測定：IFN-γ是CD4T淋巴細胞釋放的細胞因子，可增加巨噬細胞吞噬結核桿菌活性。結核性胸腔積液中游離的未受刺激的IFN-γ濃度升高，其診斷的特異性和敏感性分別為89%和97%。胸腔積液IFN-γ水平稍高于血清，但差異不具有統(tǒng)計學意義［10］。結核桿菌特異抗原ESAT-6和CFP-10刺激后單核細胞釋放的IFN-γ測定被稱為IFN-γ釋放試驗（IGRAs），目前血清IFN-γ釋放試驗測定已經成為診斷結核感染的重要方法，胸腔積液IFN-γ釋放試驗測定也有助于結核性胸腔積液的診斷。一項包含213例結核性胸腔積液的Meta分析顯示，其診斷的敏感性和特異性分別是75%和82%［11］。

　　核酸擴增技術：特異性核酸擴增技術（NAAT）可以快速檢測胸腔積液結核桿菌DNA，一項Meta分析結果顯示其敏感度和特異度分別為62%和98%［12］，提示該方法對證實結核性胸腔積液診斷有幫助，但是陰性不能排除診斷。XpertMTB/RIF是一種全自動半巢式實時PCR技術，可以在2h內同時檢測結核桿菌DNA和利福平耐藥，是目前世界衛(wèi)生組織推薦用于兒童肺結核和肺外結核病早期快速診斷的檢測方法，使用胸腔積液標本其對結核性胸腔積液診斷的敏感度和特異度分別為51%和98%［13］。PCR技術對結核性胸腔積液診斷的低敏感性主要與胸腔積液中結核桿菌數(shù)量少有關，另外該技術花費高且需要良好的實驗室條件。

　　胸膜活檢：胸膜活檢是診斷結核性胸腔積液最敏感的方法，胸膜活檢病理檢查發(fā)現(xiàn)結核性肉芽腫或干酪性壞死，病變組織抗酸染色和培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌有助于確診。胸膜活檢包括影像指導下的閉合針吸活檢和內科胸腔鏡活檢。胸膜活檢屬于侵襲性診斷技術，在兒童結核性胸膜炎診斷中很少需要使用，當臨床檢查和胸腔積液分析不能明確診斷，尤其是需要排除惡性疾病時才考慮進行胸膜活檢。來自南非的一項包含51例結胸患者針吸活檢陽性率為79%［14］。內科胸腔鏡目前被認為是評估滲出性胸腔積液的金標準程序。胸腔鏡可以顯現(xiàn)胸膜表面的主要部分，可以對胸膜出現(xiàn)黏連和分隔進行干預以及取得有價值的活檢標本，診斷的陽性率達到99%［15］。

　　3治療

　　3.1抗結核藥物世界衛(wèi)生組織2014年發(fā)布的兒童結核病管理指南推薦，包括我國在內的異煙肼高耐藥地區(qū)和（或）HIV高流行地區(qū)兒童結核性胸腔積液的治療方案為：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等四聯(lián)藥物用2個月，然后異煙肼和利福平用4個月［16］。如果無肺部實質受累，且感染菌株為非異煙肼耐藥菌株，則在強化期可采用不包括乙胺丁醇的三聯(lián)治療。

　　抗結核治療要遵循早期、適量、聯(lián)合、規(guī)律和全程的治療原則，及時有效的抗結核治療有利于縮短病程和提高治愈率，減少胸膜增厚和肺功能異常后遺癥。在化療初始階段，有時（16%）會出現(xiàn)類似肺結核治療中的矛盾反應，即出現(xiàn)胸腔積液增多。這是由于快速的分支桿菌溶解導致過度抗原負荷被釋放至胸腔積液中引起超敏反應［17］。此外，治療期間還應注意監(jiān)測藥物不良反應。

　　3.2腎上腺皮質激素激素可促進胸腔積液吸收、減輕結核中毒癥狀、縮短病程，故應早期應用，但其遠期療效存在爭議。一項隨機雙盲對照研究顯示，結核性胸膜炎患者使用潑尼松0.75mg/（kg·d）4周后再逐漸減量，其臨床狀況、積液吸收、胸膜后遺癥和肺功能等方面無任何改變［18］。激素一般用于中等量以上胸腔積液、合并多漿膜腔積液及合并血型播散型肺結核的病例?？捎铦娔崴?mg/（kg·d），兒童最大量為45mg/d，足量2～4周后減量，總療程4～6周。對已有胸膜肥厚或慢性結核性胸膜炎則不再使用激素。

　　3.3治療性胸腔穿刺（therapeuticthoracentesis）結核性胸腔積液大量積存于胸膜腔時，其中的蛋白質、細胞碎片和纖維素可遮蓋胸膜表面，影響淋巴管排出胸腔積液，造成胸膜增厚、黏連、分隔和包裹等。積極進行胸腔穿刺抽液可縮短病程，防止胸膜肥厚，促進肺功能恢復，同時抽取積液還可排除胸液中的結核桿菌及代謝產物，有利于體溫恢復正常［19］。每次抽取胸腔積液應行B超準確定位，以免因抽液造成氣胸，抽液時速度需緩慢，兒童患者即使有大量胸腔積液，每次抽液也不應超過500mL。抽液中一旦出現(xiàn)煩躁、面色蒼白、出汗、血壓降低等不適反應，應立即停止，平臥休息。不推薦胸腔置管引流，除非大量胸腔積液引起了呼吸困難。如果胸腔積液出現(xiàn)纖維黏連和分隔，可胸腔內注射纖維蛋白溶解藥（如尿激酶），這樣可以清除胸膜黏連和間隔形成，降低胸腔積液黏稠性，保證引流通暢，減少殘留胸膜增厚［20］。

　　3.4外科手術目前，在有效的抗結核治療方案下，結核性胸腔積液很少需要外科手術。如病程達6周以上，出現(xiàn)持續(xù)結核性膿氣胸或支氣管胸膜瘺，可行早期胸膜剝脫術；病程6個月以上發(fā)生不可逆的纖維胸、嚴重肺功能下降和胸廓變形，可行晚期胸膜剝脫術和胸廓成型術等。

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