日前，美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤能夠通過在一條重要免疫反應(yīng)通路中的基因突變，對免疫療法藥物ipilimumab產(chǎn)生抗性。

　　Ipilimumab的商品名為Yervoy，是一種免疫檢查點抑制劑。它是一種針對CTLA-4的單克隆抗體。CTLA-4如果被激活，會抑制T淋巴細胞的激活。腫瘤細胞經(jīng)常通過表達激活CTLA-4的配體來抑制免疫反應(yīng)，從而逃過T細胞對它們的追殺。Ipilimumab能夠抑制CTLA-4的功能，激活T細胞殺傷腫瘤細胞，在2011年它被美國FDA批準用于治療晚期黑色素瘤。然而，數(shù)據(jù)表明ipilimumab只在接近20％的黑色素瘤患者身上療效顯著。而大多數(shù)患者身上的腫瘤對ipilimumab有抗性，這種抗性產(chǎn)生的原因很長時間不為人知。

　　MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，在很多對ipilimumab有抗性的黑色素瘤中，與干擾素γ相關(guān)的信號通路中存在很多突變，接受ipilimumab治療的患者體內(nèi)干擾素γ水平會升高。干擾素γ是一種刺激免疫反應(yīng)的細胞因子。它在激活免疫細胞反應(yīng)的同時，還能夠直接通過與腫瘤細胞表面的干擾素γ受體相結(jié)合，激發(fā)一系列抑制腫瘤細胞生長和促進它們死亡的反應(yīng)。

　　研究表明，在對ipilimumab產(chǎn)生抗性的黑色素瘤中，與干擾素γ相關(guān)的信號通路上存在的基因突變大多會阻斷干擾素γ激活的信號通路。這些基因突變包括編碼干擾素γ兩種受體的IFNGR1和IFNGR2上的突變和兩個重要下游基因IRF-1和JAK2上的突變。這些突變都造成基因功能喪失。而另外的一些基因突變會造成SOCS1和PIAS4這兩個干擾素γ信號通路抑制劑表達量的上升。研究人員認為，這些突變阻斷了干擾素γ直接殺傷腫瘤細胞的能力，是這些黑色素瘤對ipilimumab產(chǎn)生抗性的重要原因。他們用細胞培養(yǎng)和小鼠模型實驗表明，如果敲除黑色素瘤中的IFNGR1基因，這些腫瘤不但對干擾素γ產(chǎn)生抗性，而且對ipilimumab也會產(chǎn)生抗性。

　　這項研究結(jié)果意味著檢測黑色素瘤患者腫瘤細胞中與干擾素γ信號通路相關(guān)的基因可能成為一種診斷方法來找出那些對ipilimumab療法最敏感的患者，指導ipilimumab的個人化醫(yī)療。同時，這項研究結(jié)果也可以幫助醫(yī)生們設(shè)計聯(lián)合療法來克服干擾素γ信號通路被阻斷的障礙。

　　“我們可以刺激免疫系統(tǒng)生成其它細胞因子來殺傷那些干擾素γ信號通路被阻斷的腫瘤細胞。”這項研究的負責人，MD安德森癌癥中心的PadmaneeSharma教授說。