骨巨細(xì)胞瘤(Giantcelltumorofbone，GCTB)是一種良性侵襲性(交界)骨腫瘤。由Cooper和Travers首先報(bào)道，在美國(guó)，GCTB約占原發(fā)骨腫瘤的5%，在中國(guó)和印度更為常見(jiàn)，約占所有原發(fā)骨腫瘤的20%。GCTB好發(fā)年齡為20-40歲，女性多見(jiàn)[1-5]。

GCTB的經(jīng)典治療方式主要手術(shù)，在最大限度保留功能的基礎(chǔ)上盡量去除腫瘤。手術(shù)方式包括刮除、分塊或整塊切除瘤骨。對(duì)于刮除手術(shù)，有大量文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)各種方式以減少局部復(fù)發(fā)，如石碳酸、蒸鎦水、無(wú)水乙醇、液氮、氬氣刀、高速磨鉆、骨水泥填充等。報(bào)道不同的手術(shù)方式局部復(fù)發(fā)率0-65%[4-11]。對(duì)于手術(shù)無(wú)法切除或是手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥者，可考慮放療。放療局部控制率約60%-90%，但有繼發(fā)惡變及輻射誘發(fā)的惡性腫瘤的可能[1,12]。

過(guò)去，對(duì)于GCTB的全身治療包括二膦酸鹽，化療，干擾素-α，達(dá)沙替尼和舒尼替尼[12,13]。多數(shù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)不高，也非普遍應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)療法。近年來(lái)，地諾單抗（Denosumab）作為一種新的治療方式引起廣泛關(guān)注。GCTB內(nèi)含有多核破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞和單核基質(zhì)細(xì)胞兩種成分，后者可表達(dá)RANKL，在GCTB發(fā)病機(jī)制中RANKL/RANK信號(hào)通路是啟動(dòng)破骨進(jìn)程的關(guān)鍵[14-16]。地諾單抗為完全人源的具有對(duì)RANKL（細(xì)胞核因子KB活化劑受體配體）高度親和性的單克隆抗體，通過(guò)阻斷該信號(hào)通路來(lái)達(dá)到抑制破骨進(jìn)程的效果。

1.地諾單抗最早用于臨床的研究

地諾單抗最初由Amgen公司研發(fā)用于治療骨質(zhì)疏松，2004年一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)初步驗(yàn)證地諾單抗對(duì)于抑制骨吸收的療效和安全性[17]，之后于2009年一項(xiàng)包括7868名骨質(zhì)疏松的女性患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（FREEDOMTrial）證實(shí)，地諾單抗組相比安慰劑對(duì)照組可顯著減少骨折風(fēng)險(xiǎn)32%（p<0.001）[18]：同時(shí)，Smith等（DenosumabHALTProstateCancerStudyGroup）[19]報(bào)道了包含1468名經(jīng)過(guò)去勢(shì)治療的未轉(zhuǎn)移前列腺癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，地諾單抗治療后可增加骨密度及減少新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。

2011年，于一項(xiàng)有關(guān)地諾單抗與唑來(lái)磷酸對(duì)照隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，Henry等[20]報(bào)道對(duì)于晚期癌癥（乳腺癌、前列腺癌）骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)性骨髓瘤患者，在減少或預(yù)防骨相關(guān)事件（SRE，skeletal-relatedevents）地諾單抗有不弱于唑來(lái)磷酸的療效。依據(jù)以上及相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA（美國(guó)食品藥物管理局）于2010年、EMA（歐洲藥品管理局）于2011年先后批準(zhǔn)地諾單抗用于骨質(zhì)疏松（絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松）、延緩骨轉(zhuǎn)移癌患者骨相關(guān)事件的發(fā)生、芳香化酶和雄激素缺乏所誘導(dǎo)的骨質(zhì)丟失等。

2.地諾單抗最早用于GCTB的研究

在了解GCTB中RANKL的作用后，對(duì)于地諾單抗在GCTB治療中的應(yīng)用，最早有兩篇II期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在Lancet雜志[21,22]，對(duì)于其有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估。2010年，在第一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT00396279）中，35位復(fù)發(fā)或難治型GCTB患者列入研究，地諾單抗給藥方式為每4周予皮下注射120mg，在初始周期在第8和15天給予額外120mg負(fù)荷量。

在35位患者中，依據(jù)其評(píng)價(jià)方式（再次活檢病理證實(shí)巨細(xì)胞消失>90%或影像學(xué)穩(wěn)定）有30位（86%）有效。26位患者疼痛癥狀或者功能改善。影像學(xué)提示骨修復(fù)可見(jiàn)于9位患者。有效反應(yīng)常與PET中代謝攝取的快速變化相關(guān)，尤其是在治療最初的4周內(nèi)。在該組試驗(yàn)中，藥物耐受性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重相關(guān)并發(fā)癥[22]。隨后于2013年一項(xiàng)更大的II期臨床試驗(yàn)（NCT00680992）報(bào)道，入組282位患者分為三個(gè)獨(dú)立隊(duì)列：手術(shù)無(wú)法切除、可手術(shù)切除以及前述一項(xiàng)臨床試驗(yàn)入組者35位，至數(shù)據(jù)分析時(shí)，169位無(wú)法手術(shù)患者中的163位（96%）未進(jìn)展，100位可手術(shù)切除的患者中的98位（98%）疾病未進(jìn)展?？傮w藥物亦耐受良好。

據(jù)報(bào)道，50位（18%）患者出現(xiàn)3-4級(jí)不良反應(yīng)，常見(jiàn)的為低磷、貧血、腰背痛、四肢痛等[21]。以上兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果初步確定了地諾單抗用于治療GCTB的有效性與安全性，基于以上臨床試驗(yàn)及相關(guān)研究結(jié)果，于2013年，地諾單抗被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于無(wú)法手術(shù)或者手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的GCTB患者。

3.地諾單抗在GCTB治療中研究進(jìn)展

在很多國(guó)家和地區(qū)，地諾單抗治療已經(jīng)成為GCTB整體化治療中的重要部分。隨著地諾單抗在臨床中的應(yīng)用，有多項(xiàng)隊(duì)列研究及一系列更長(zhǎng)期隨訪的臨床病例報(bào)道。對(duì)于手術(shù)可能造成嚴(yán)重功能障礙的患者，如原本計(jì)劃行截肢術(shù)的患者，經(jīng)過(guò)新輔助應(yīng)用地諾單抗后，手術(shù)可以降級(jí)為瘤段截除、人工關(guān)節(jié)置換;對(duì)于中軸骨的難治性GCTB，過(guò)去可能無(wú)法手術(shù)的患者，也可以在地諾單抗治療后得以手術(shù)治療[23-25]。在平均3-4月的地諾單抗治療后，可以看到腫瘤體積縮小以及腫瘤形成骨化邊緣，并且隨著治療延長(zhǎng)骨化會(huì)更加顯著[21,22,26]。

對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)用地諾單抗治療亦成為一種新的選擇。適應(yīng)癥類(lèi)似，尤其是對(duì)于再次手術(shù)困難或再次手術(shù)可能造成嚴(yán)重功能障礙的情況。Stadler等對(duì)于1例脛骨近端GCTB行關(guān)節(jié)置換術(shù)后再次局部復(fù)發(fā)患者，行地諾單抗治療2年，臨床及影像示病情穩(wěn)定；Agarwal等經(jīng)治1例胸椎GCTB術(shù)后復(fù)發(fā)患者，因腫瘤巨大、與前方血管關(guān)系密切無(wú)法切除，放療無(wú)明顯效果，地諾單抗治療10月后，腫瘤體積明顯縮小，得以再次手術(shù)切除，術(shù)后繼續(xù)每3月應(yīng)用地諾單抗，2年未見(jiàn)復(fù)發(fā)[27,28]。

在GCTB肺轉(zhuǎn)移患者中，地諾單抗亦有應(yīng)用報(bào)道。Demirsoy等[29]報(bào)道1例股骨遠(yuǎn)端GCTB患者復(fù)發(fā)二次術(shù)后發(fā)現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移灶，多種化療方案及干擾素應(yīng)用無(wú)效，嚴(yán)重胸痛、咯血，后改用地諾單抗用藥2次后癥狀消失，3次用藥后CT示肺部病灶縮小60-70%。Karras等[30]報(bào)道1例髕骨GCTB伴肺轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過(guò)4個(gè)月地諾單抗治療，癥狀消失，6個(gè)月后恢復(fù)正?；顒?dòng)，CT示肺部病灶明顯縮小，并且得到病理確認(rèn)。因發(fā)病率低，無(wú)大樣本研究，具體用量、間隔、時(shí)長(zhǎng)均需要進(jìn)一步總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。

對(duì)于妊娠期婦女、青少年等特殊人群，并未有大樣本量的臨床試驗(yàn)報(bào)道?？紤]到作為FDA妊娠期分類(lèi)的C類(lèi)藥，目前無(wú)足夠的數(shù)據(jù)證明對(duì)妊娠期婦女及胎兒沒(méi)有影響。對(duì)于青少年患者，據(jù)信地諾單抗會(huì)影響牙齒和骨骼的發(fā)育，Chawla等[21]報(bào)道稱(chēng)骨骺閉合的青少年群體能夠良好耐受地諾單抗，并能有效地延緩疾病的進(jìn)程，對(duì)于骨骺尚未愈合的青少年人群安全性仍未可知。Karras等[30]對(duì)1例10歲女性GCTB患者應(yīng)用地諾單抗后，觀察用藥耐受良好，且未影響生長(zhǎng)速度，但僅為個(gè)案，尚需大樣本臨床試驗(yàn)明確。

4.地諾單抗用于GCTB治療的幾個(gè)細(xì)節(jié)問(wèn)題

4.1藥物治療后GCTB的復(fù)發(fā)情況

至今，有關(guān)GCTB來(lái)源尚不清楚，多數(shù)研究認(rèn)為其起源于骨髓內(nèi)間充質(zhì)組織，其細(xì)胞成分多包括：破骨樣多核巨細(xì)胞，單核基質(zhì)細(xì)胞，和CD68(+)單核細(xì)胞[25]。多數(shù)研究已證實(shí)，單核基質(zhì)細(xì)胞是病變的主要細(xì)胞，在發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。GCTB的治療最大挑戰(zhàn)是減少腫瘤復(fù)發(fā)，而清除基質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵地諾單抗可以抑制基質(zhì)細(xì)胞的增殖，但基質(zhì)細(xì)胞并未完全消失。地諾單抗治療后腫瘤基質(zhì)細(xì)胞仍存活，并在體外試驗(yàn)亦有證實(shí)[31,32]。

Lau等[32]在體外試驗(yàn)中比較唑來(lái)磷酸與地諾單抗對(duì)于骨巨細(xì)胞瘤作用后發(fā)現(xiàn)，唑來(lái)磷酸表現(xiàn)出劑量相關(guān)的抑制和誘導(dǎo)腫瘤基質(zhì)細(xì)胞凋亡的效果，而地諾單抗幾乎無(wú)此效果，同時(shí)前者強(qiáng)烈抑制RANKL的mRNA表達(dá)水平，而蛋白質(zhì)水平并無(wú)改變，后者在兩個(gè)水平都不出現(xiàn)明顯的抑制。從而提示應(yīng)當(dāng)警惕地諾單抗應(yīng)用后復(fù)發(fā)的問(wèn)題。

鑒于上述提到的地諾單抗作用機(jī)制，可以推測(cè)骨巨細(xì)胞瘤在僅采取地諾單抗治療后，如果不采取手術(shù)治療，停藥后有復(fù)發(fā)的可能[32,35]。Matcuk等[36]報(bào)道了一位手術(shù)切除可能帶來(lái)嚴(yán)重功能障礙的肢體GCTB患者，應(yīng)用地諾單抗2年控制良好，但在停藥2月后迅速?gòu)?fù)發(fā)，再次開(kāi)始應(yīng)用地諾單抗無(wú)效，最終不得已行截肢術(shù)。Palmerini等[37]報(bào)道對(duì)于不可手術(shù)切除的長(zhǎng)期用藥的病例，地諾單抗停藥與疾病進(jìn)展的時(shí)間間隔平均8月，范圍7-15月，提示對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥的不可手術(shù)切除的患者，至少在停藥2年內(nèi)需要更加密切隨訪。

對(duì)于應(yīng)用地諾單抗后行刮除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)情況，尚未見(jiàn)具備循證醫(yī)學(xué)級(jí)別的病例報(bào)道。Muller等[33]指出雖然地諾單抗可以用于術(shù)前輔助，但手術(shù)邊界應(yīng)當(dāng)按照用藥前的腫瘤范圍來(lái)實(shí)施，以減少局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Deveci等[34]亦在報(bào)道中指出，在應(yīng)用地諾單抗治療后形成的纖維化和硬化組織，雖然減少了手術(shù)出血量，但也使手術(shù)操作變得更加困難，病變與正常組織的界限變得難以區(qū)分；應(yīng)該時(shí)刻注意，腫瘤細(xì)胞可能仍存活于用藥后新生的骨化組織中，所以手術(shù)策略應(yīng)更為激進(jìn)，同時(shí)術(shù)后其它輔助治療也不應(yīng)該被完全放棄。

4.2迪諾單抗治療與GCTB惡變的關(guān)系

對(duì)于地諾單抗用藥后惡變情況，亦有個(gè)案報(bào)道出現(xiàn)。Aponte-Tinao等[38]報(bào)道一例脛骨近端GCTB術(shù)后復(fù)發(fā)患者應(yīng)用地諾單抗治療后，在腘窩部位新發(fā)腫塊，CT顯示部位分低密度，部分為高密度，活檢病理提示高密度骨化部分為地諾單抗后改變，低密度部位為高惡間葉腫瘤；考慮不除外與用藥有關(guān)。Broehm等[39]報(bào)道2例地諾單抗后惡變GCTB患者，第一位為12年病史多次復(fù)發(fā)的59歲男性，應(yīng)用地諾單抗2.5年，第二位病例為7年病史56歲男性，應(yīng)用地諾單抗6個(gè)月。

但考慮到病例數(shù)有限，對(duì)于地諾單抗與GCTB惡變的關(guān)系尚不得而知。

4.3地諾單抗治療的藥物副作用和其他并發(fā)癥

對(duì)于地諾單抗治療副作用和并發(fā)癥，常見(jiàn)報(bào)道為骨痛、疲乏、頭痛、惡心（18-25%），低鈣血癥（3.2%），低磷血癥（2.7%），下頜骨壞死（1-2%）及非典型性股骨骨折[21,22,25]。Palmerini等[37]報(bào)道在一項(xiàng)包括97例長(zhǎng)期應(yīng)用地諾單抗治療（中位治療時(shí)間20個(gè)月，范圍6-115個(gè)月）的病例研究中，6例（6%）出現(xiàn)下頜骨壞死；提出對(duì)于不可手術(shù)切除的長(zhǎng)期用藥患者，在制定用藥方案時(shí)，劑量相關(guān)的下頜骨壞死應(yīng)列入考慮，例如，非連續(xù)治療或更長(zhǎng)間隔給藥（3月或6月）。Nathan等[40]報(bào)道一例14歲患有GCTB女孩在地諾單抗治療結(jié)束后出現(xiàn)罕見(jiàn)高鈣血癥病例，考慮在骨骺未閉兒童比成人骨代謝更加旺盛，更加容易出現(xiàn)停藥后反彈性高鈣血癥，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)用藥間期或停藥后血電解質(zhì)監(jiān)測(cè)。

4.4.地諾單抗治療GCTB的影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室和病理評(píng)估

在目前報(bào)道中，對(duì)于腫瘤對(duì)于地諾單抗反應(yīng)的評(píng)估，從影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織病理學(xué)等不同方面均有所闡述。

對(duì)于GCTB，影像學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并未完全確立。對(duì)于不同的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤反應(yīng)的評(píng)估可能有所出入。部分報(bào)道對(duì)于CT與MRI，以改良RECIST和Choi標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于PET/CT，以EORTC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析[21,41]。除臨床及影像常見(jiàn)的腫瘤體積變化及骨化表現(xiàn)外，Boye等[42]提示PET/CT可用來(lái)作早期用藥反應(yīng)評(píng)估，在其研究中，17例患者中有16例（94%）SUVmax值降低，第一次評(píng)估時(shí)間中位數(shù)為4.7周，表明PET/CT是評(píng)估腫瘤反應(yīng)的早期敏感指標(biāo)。在之前兩個(gè)II期臨床研究[21]中觀察到類(lèi)似的結(jié)果，分別為26例患者中有25例（96%）、17例患者中有14例（82%）根據(jù)EORTC標(biāo)準(zhǔn)具有代謝反應(yīng)。

對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢查，Watanabe等[43]報(bào)道指出，酒石酸鹽酸性磷酸酶5b（TRACP5b）可能是早期監(jiān)測(cè)地諾單抗治療難治性巨細(xì)胞瘤的療效的標(biāo)記物。在骨吸收標(biāo)記物中，TRACP5b是唯一的由破骨細(xì)胞分泌的標(biāo)記物[44]，并已被報(bào)道GCTB患者可觀察到升高[45]。Watanabe等觀察到在應(yīng)用地諾單抗后，TRACP5b水平顯著降低，后續(xù)連續(xù)測(cè)量結(jié)果直接反應(yīng)了GCTB的病理活動(dòng)水平。因此可用于監(jiān)測(cè)地諾單抗治療過(guò)程中腫瘤的反應(yīng)情況。

在一系列地諾單抗治療后組織病理學(xué)文獻(xiàn)研究指出，地諾單抗治療后在組織學(xué)上可出現(xiàn)類(lèi)似低級(jí)別骨肉瘤表現(xiàn)，但臨床并未表現(xiàn)骨肉瘤的生物學(xué)業(yè)行為，所以考慮為假惡變破壞[31-33]。Roitman等[34]在分析后發(fā)現(xiàn)，在所有經(jīng)過(guò)地諾單抗治療病例中，均可見(jiàn)不同程度的骨化，纖維化，巨細(xì)胞減少及單核細(xì)胞增多。這些變化使得與其它病變難于鑒別，如骨纖維異樣增殖癥、骨化性纖維瘤、非骨化性纖維瘤和骨母細(xì)胞瘤。

相比之下，腫瘤細(xì)胞的異形性或骨化的形態(tài)與用藥關(guān)系更有相關(guān)性，這些表現(xiàn)可類(lèi)似未分化多形性肉瘤、普通骨肉瘤或低級(jí)別中心型骨肉瘤。但臨床和影像表現(xiàn)不支持，同時(shí)缺乏高有絲分裂活動(dòng)、異形性特征、廣泛壞死、或者浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，從而可以進(jìn)一步鑒別，得出正確的病理診斷。隨著地諾單抗的臨床應(yīng)用增多，為病理醫(yī)生亦帶來(lái)了更多挑戰(zhàn)，需要更長(zhǎng)時(shí)間、更多病例隨訪研究，提供數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)供參考。

5.展望

目前在臨床上，地諾單抗用于無(wú)法手術(shù)或者手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的GCTB患者。輔助應(yīng)用地諾單抗的目的是為使得手術(shù)治療更加可操作，從而可以達(dá)到局部控制腫瘤[46]。對(duì)于手術(shù)難以切除的病例，可能仍需要長(zhǎng)期地諾單抗治療；對(duì)于長(zhǎng)期安全用藥最小有效劑量、用藥時(shí)間（是否需終生用藥）或用藥間隔仍未完全確定，長(zhǎng)期用藥副反應(yīng)亦未完全可知，需要更進(jìn)一步的回顧性或前瞻性研究來(lái)解答。