1. 研究背景和目的

胸腺瘤是胸腔內(nèi)少見的惡性腫瘤，胸膜播散是胸腺瘤的典型特征之一，初診時(shí)通常只有7%~10%存在胸膜病變，而復(fù)發(fā)則有75%出現(xiàn)在胸膜上。胸腔熱灌注化療（Intra-oracic Chemo-Hyperthermia，ITCH）最早用于間皮瘤減瘤手術(shù)后的治療，后引入到晚期、復(fù)發(fā)性胸腺瘤治療中。本人擬通過一組復(fù)發(fā)性胸腺瘤應(yīng)用ITCH治療的資料，來分析這種治療方法的可行性并報(bào)告患者的預(yù)后情況。

2. 材料和方法

這是一個(gè)單中心的回顧性研究，所有接受ITCH的患者均為晚期胸腺惡性腫瘤。從1997年4月-2015年3月，有19名患者在我中心接受了胸膜切除加上ITCH治療。在此期間，共有270名患者因胸腺腫瘤接受手術(shù)。所有患者均收錄到前瞻性數(shù)據(jù)庫中。ITCH的指征主要是根據(jù)外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，并且在一個(gè)專門的多學(xué)科腫瘤平臺(tái)上系統(tǒng)討論。ITCH最低的納入標(biāo)準(zhǔn)包括:年齡<75歲；之前做過胸腺瘤切除且出現(xiàn)了孤立胸膜轉(zhuǎn)移；外科團(tuán)隊(duì)評(píng)估胸膜病變可切除；沒有胸腔外的轉(zhuǎn)移；心肺功能能夠耐受必要的肺切除等。排除胸腺癌的患者。組織學(xué)評(píng)估主要依據(jù)WHO分類而分期主要依據(jù)Masaoka分期。所有患者均采用全麻、側(cè)臥位，第5肋間后外側(cè)切口開胸，通過胸膜次全切除、肺楔形切除、膈肌和/或心包切除來最大限度切除全部肉眼可見病變。在關(guān)胸前，將ITCH設(shè)備置入胸膜腔：1根30 Fr的硅膠管置于胸膜頂，1根30 Fr的硅膠管置于胸腔底部，溫度計(jì)（Mallinckrodt，Mulhuddart Dublin，Ireland）也置入胸腔，一個(gè)在流入管，一個(gè)在流出管。關(guān)胸后將兩根管子連接到無菌的循環(huán)裝置上，4L灌注液（Travenol Laboratory，Norfolk，England）通過滾動(dòng)泵（Cobe）推動(dòng)，以每分鐘200 cm3灌入，灌注液含有絲裂霉素25 mg/m2，最大劑量60 mg（MMC，Kyowa，Tokyo，Japan），順鉑50 mg/m2，最大劑量100 mg。液體通過一個(gè)連接到管道上的加熱器加熱，胸腔內(nèi)外的熱探測(cè)器溫度計(jì)可以每10 min一次監(jiān)測(cè)并顯示溫度。ITCH時(shí)間>90 min，同時(shí)監(jiān)測(cè)體溫、呼吸和循環(huán)功能等指標(biāo)。 平均最大灌注溫度為42 °C。在治療結(jié)束后患者轉(zhuǎn)移到ICU拔除氣管插管并監(jiān)護(hù)。記錄患者的副反應(yīng)（Adverse events，AEs）。術(shù)后30 d內(nèi)記錄術(shù)后并發(fā)癥和死亡率。所有患者均進(jìn)行隨訪和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

3. 結(jié)果

在研究期間共有19例患者接受了ITCH治療，平均年齡44歲(21~68歲)，8名男性(42%)。B2型胸腺瘤最多，占53%，然后是B3型（27%）和B1型（10%）， B2和B3混合型2例（10%）。所有患者的ECOG評(píng)分0~1，9例有重癥肌無力病史（47%），6例（32%）初診為IVA期。從手術(shù)到復(fù)發(fā)的平均無病生存期（DFS） 為59個(gè)月（12~120個(gè)月）。在第一次胸腺切除時(shí)有5例接受了術(shù)后化療，2例胸腺切除不完全（1例R1，1例R2），8例接受術(shù)后放療。在ITCH之前，5例之前診斷為胸膜復(fù)發(fā)，其中3例有超過兩處胸膜病變。這些患者在考慮ITCH之前均接受過化療、楔形切除、胸膜固定和/或放療。

手術(shù)方式包括4例胸膜切除，14例胸膜切除聯(lián)合肺楔形切除，1例胸膜外全肺切除，7例切除部分膈肌但沒有使用補(bǔ)片。所有患者均接受了ITCH治療，整個(gè)過程90 min，術(shù)中沒有出現(xiàn)副反應(yīng)。沒有發(fā)現(xiàn)心臟或呼吸的異常，膈肌切除的患者沒有發(fā)現(xiàn)胸腔向腹腔的漏液。沒有術(shù)后死亡，5例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中2例與手術(shù)有關(guān)（1例膿胸，1例細(xì)菌性肺炎），3例與ITCH有關(guān)（1例可逆性1級(jí)骨髓抑制，2例自發(fā)性可逆性2級(jí)急性腎衰）。平均ICU時(shí)間和住院時(shí)間分別為1 d（1~26 d）和10 d（7~36 d）。

平均隨訪39個(gè)月（10~127個(gè)月），14例存活，其中12例無腫瘤復(fù)發(fā)。7例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，平均DFS為53個(gè)月。2例出現(xiàn)同側(cè)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，給以放射治療。1例出 現(xiàn)心包復(fù)發(fā)，2例出現(xiàn)同側(cè)胸膜復(fù)發(fā)，1例出現(xiàn)對(duì)側(cè)胸膜復(fù)發(fā)。同側(cè)胸膜復(fù)發(fā)的平均DFS為41個(gè)月（22~84個(gè)月）。5例在隨訪期間死亡，平均OS為63個(gè)月，1年和5年生存率分別為93%和86%。1例死于腫瘤進(jìn)展，3例死于病毒或細(xì)菌感染，1例死于肺栓塞。

4. 結(jié)論

我們的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于一部分選擇的胸腺瘤胸膜復(fù)發(fā)的患者，ITCH是可行的，它能夠延長(zhǎng)疾病局部控制時(shí)間，安全性良好。對(duì)于部分選擇性病例，它可以延長(zhǎng)生存期。具體的治療方案應(yīng)在腫瘤多學(xué)科治療平臺(tái)上進(jìn)行討論。

專家點(diǎn)評(píng)

胸腺瘤胸膜復(fù)發(fā)：胸腔熱灌注化療的作用和效果

胸腺瘤是一種前縱隔少見腫瘤，生物學(xué)行為上生長(zhǎng)相對(duì)緩慢。胸腺瘤的治療以外科為基礎(chǔ)，而切除的完整性是判斷預(yù)后的主要指標(biāo)[1]。但是即使是完全切除的患者仍然有10%~30%會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，平均的DFS為60~80個(gè)月[2]。腫瘤復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素是較晚的Masaoka分期和WHO組織類型[3-4]。而在另一方面，胸腺癌則表現(xiàn)的更具有侵襲性且更易復(fù)發(fā)，所以被認(rèn)為是完全不同的疾病。

胸腺瘤最常見的復(fù)發(fā)部位為胸膜腔內(nèi)臟層或者壁層胸膜上的微小轉(zhuǎn)移（占所有復(fù)發(fā)的46%~80%），然后是縱隔，最后是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]。

目前對(duì)于復(fù)發(fā)的胸腺瘤還沒有最佳的治療方案。治療建議包括外科切除、化療、多學(xué)科治療或者觀察。大多數(shù)外科團(tuán)隊(duì)報(bào)道的復(fù)發(fā)后再次切除后患者的理想的5 年和10年存活率分別為70.9%&plusmn;16.2%和49.6%±27.4%[6-7]。 這樣的生存率比非手術(shù)治療方案要好，但是這樣的回顧性分析必然是有偏差的，因?yàn)橥饪浦委煹幕颊叨际墙?jīng)過選擇的，比如患者的病變都比較局限，身體狀態(tài)相對(duì)較好，等等。

最近，有一些團(tuán)隊(duì)推薦了一個(gè)新的聯(lián)合治療方法: 在外科切除胸膜復(fù)發(fā)胸腺瘤之后進(jìn)行胸腔熱灌注化療（intrathoracic chemohyperthermia，ITCH）[8-10]。這一治療方案最初用在間皮瘤的多學(xué)科治療上，原理是局部用藥使腫瘤的藥物暴露濃度比全身用藥更高[11-12]。而且熱療具有協(xié)同促進(jìn)效應(yīng)，藥物動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，熱灌注比非熱灌注造成的局部組織/灌注液濃度更高。

有研究報(bào)道了ITCH在復(fù)發(fā)性胸腺瘤治療中的應(yīng)用，但到目前為止只包括一些小樣本的病例，且患者選擇的差異也很大，有的包括胸腺瘤胸膜復(fù)發(fā)，也有的包括新發(fā)的IVa胸腺瘤和胸膜播散的胸腺癌，而后者的預(yù)后是完全不同的。

Maury等[8]在最近的報(bào)道中收集了19個(gè)胸腺瘤胸膜復(fù)發(fā)的患者施行手術(shù)和ITCH的病例，這是同類報(bào)道中樣本量最大的一組。需要特別注明的是，該組中排除了新發(fā)的IVa胸腺瘤和胸膜播散的胸腺癌病例。所有患者均再次行根治性切除手術(shù)，包括胸膜次全切除，肺楔形切除，膈肌和/或心包切除等，只有一例施行了胸膜外全肺切除。ITCH藥物包括絲裂霉素25 mg/m2和順鉑50 mg/m2，藥物通過兩根胸管灌注到胸膜腔，留置90 min，平均最大灌注溫度為42 °C。沒有圍術(shù)期死亡，并發(fā)癥發(fā)生率26%，其中3例（16%）出現(xiàn)化療毒副反應(yīng)。中位隨訪時(shí)間39個(gè)月，中位DFS時(shí)間42個(gè)月。5人在隨訪期死亡，中位OS時(shí)間63個(gè)月，5年生存率86%。作者認(rèn)為，ITCH是一個(gè)可行的治療方法，它可以改善長(zhǎng)期的局部腫瘤控制，而且沒有明顯的安全問題。

該文對(duì)于ITCH治療復(fù)發(fā)性胸腺瘤的可行性提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，但是和其他相似的研究一樣，它仍然有一些問題需要解決。首先，這些單中心研究的病例數(shù)太少，無法有效評(píng)估并發(fā)癥發(fā)生率，尤其是ITCH之后化療相關(guān)并發(fā)癥，Maury的論文中就有3例（16%）。既往的化療，無論是胸腺瘤初始治療時(shí)還是在復(fù)發(fā)后，都可能導(dǎo)致ITCH的毒性反應(yīng)更大，這可能是該治療方式一個(gè)潛在的禁忌證。其次，這些患者的預(yù)后結(jié)果難以解釋，或者難以和那些單純做了外科切除的同類患者相比較。實(shí)際上，因?yàn)榧膊〉亩栊赃^程，這些患者在單純切除后的生存率通常都是不錯(cuò)的，根據(jù)最新的Meta分析結(jié)果，胸腺瘤復(fù)發(fā)后的5年OS為70.9%±16.2%[6]。因此，需要更多的病例數(shù)才有可能獲得兩種治療方法統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異?；谕瑯拥脑?，Maury報(bào)道中39個(gè)月的隨訪時(shí)間并不足以評(píng)估胸腺瘤患者的預(yù)后生存。第三，因?yàn)槊科獔?bào)道中的用藥方案都不相同，所以在該ITCH治療中所謂最佳化療方案是有爭(zhēng)議的，這對(duì)于并發(fā)癥率和生存預(yù)后的影響尚不明確。第四，對(duì)于胸膜受累的胸腺瘤的切除范圍也沒有統(tǒng)一意見。多數(shù)的研究中，切除僅限于受累的膈肌、心包或肺表面的胸膜，有些作者還施行了全胸膜切除或者胸膜外全肺切除手術(shù)[13-14]。不同的手術(shù)方法不僅可能與死亡率和并發(fā)癥率有關(guān)，還會(huì)與ITCH有關(guān)，因?yàn)椴糠滞暾男啬さ拇嬖谀軌蛟黾踊熕幬锏奈蘸脱鍧舛萚10]。

總結(jié)一下，外科手術(shù)加上ITCH治療胸腺瘤胸膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是一種新的、有前途的治療方法，從藥物動(dòng)力學(xué)上講它應(yīng)該是有效的。但是，相關(guān)并發(fā)癥、適應(yīng)證和最佳治療方案等一些問題仍然沒有答案，且缺乏長(zhǎng)期的生存數(shù)據(jù)。作者的觀點(diǎn)是，因?yàn)榧膊∩僖?，所以需要一個(gè)多中心的、隨機(jī)的、長(zhǎng)期隨訪的研究來解決這些問題。在那之前，ITCH仍只是個(gè)試驗(yàn)性技術(shù)，實(shí)施治療的醫(yī)生必須了解這一點(diǎn)而且在治療前必須經(jīng)過多學(xué)科討論，治療方案也必須是個(gè)體化的。為了保證每個(gè)胸腺瘤患者能夠得到最有效的治療方法，并且便于收集數(shù)據(jù)，應(yīng)該設(shè)立專門的，大流量的中心。