摘要：葉酸的主要生物學(xué)功能是作為一碳單位的載體參與細(xì)胞內(nèi)的甲基化反應(yīng)和DNA(Deoxyribonucleicacid，DNA)中的合成與修復(fù)。葉酸的缺乏與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)聯(lián)，這可能是由于葉酸的缺乏影響DNA的合成與修復(fù)及細(xì)胞內(nèi)正常的甲基化反應(yīng)。本文就葉酸與食管癌的關(guān)系進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。
葉酸是一種水溶性B族維生素，它廣泛地存在于各種動(dòng)、植物食品中。人體本身不能合成葉酸，需從飲食（主要是綠葉蔬菜）中攝取，研究表明，葉酸在癌癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用。據(jù)統(tǒng)計(jì)：2015年中國(guó)癌癥總發(fā)病429.16萬(wàn)例，總死亡281.42萬(wàn)例，食管癌的發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別居第三位(47.79萬(wàn)例)和第四位(37.50萬(wàn)例)。食管癌是
消化系統(tǒng)的惡性腫瘤，中國(guó)作為食管癌的高發(fā)區(qū)，主要以食管鱗癌為主，并被我國(guó)衛(wèi)生部確定為十大特色腫瘤之一。近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明，葉酸與食管癌的發(fā)生關(guān)系密切。
葉酸
葉酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源
葉酸是一組化學(xué)結(jié)構(gòu)相似、生化特征相近的化合物的統(tǒng)稱(chēng)，由蝶啶、對(duì)氨基苯甲酸和一個(gè)或多個(gè)谷氨酸結(jié)合而成，是人體必須的B族維生素。因人體自身不能合成，需經(jīng)攝入富含葉酸的食物或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑補(bǔ)充。葉酸廣泛分布于綠葉蔬菜、柑橘類(lèi)水果、谷物和豆類(lèi)制品中，動(dòng)物肝、腎、肉及蛋黃、魚(yú)鮭和乳汁中也含有豐富的葉酸。此外，酵母等微生物中也含有大量葉酸。天然食物中的葉酸含有一個(gè)或多個(gè)谷氨酸，膳食中大約3/4的葉酸是以多谷氨酸葉酸式存在的。多谷氨酸葉酸不易被小腸直接吸收，必須經(jīng)小腸粘膜細(xì)胞分解為小分子的單谷氨酸葉酸后才能被吸收，其生物利用率為50%。不同于天然葉酸，強(qiáng)化食品或增補(bǔ)劑中的葉酸是單谷氨酸葉酸，強(qiáng)化食物中葉酸生物利用率為85%，增補(bǔ)劑葉酸生物利用率100%。
葉酸的生理功能
葉酸被吸收后，在抗壞血酸和還原型輔酶Ⅰ參與下，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锘钚缘乃臍淙~酸，經(jīng)門(mén)靜脈循環(huán)被送入
肝臟，經(jīng)甲基化后多以甲基四氫葉酸的形式存在于肝臟和門(mén)靜脈循環(huán)內(nèi)。經(jīng)機(jī)體吸收的葉酸以多種輔酶形式參與體內(nèi)一碳單位的轉(zhuǎn)移，對(duì)嘌呤、嘧啶、核酸和蛋白質(zhì)的生物合成以及細(xì)胞的分裂和生長(zhǎng)具有重要作用，保證了人體
神經(jīng)系統(tǒng)的正常
發(fā)育，故此，妊娠期母體缺乏葉酸會(huì)增加子代神經(jīng)管畸形的發(fā)生率。
此外，Denny等提出當(dāng)母體缺乏葉酸時(shí)，同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）蓄積，蛋白質(zhì)同型半胱氨酸化致使形成新自身抗原的形成也會(huì)增加神經(jīng)管畸形的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。葉酸作為同型半胱氨酸代謝的必需輔助因子，還可降低心、腦血管疾病的發(fā)生率。江梅等發(fā)現(xiàn)葉酸對(duì)
腦梗死的發(fā)生具有保護(hù)作用。多項(xiàng)研究表明葉酸可以改善血Hcy水平，如葉酸對(duì)高Hcy血癥阿爾茨海默病及H型高血壓有顯著的輔助療效。鑒于高Hcy血癥對(duì)胚胎有影響，妊娠期補(bǔ)充葉酸有利于孕母減少妊娠并發(fā)癥，并改善妊娠結(jié)局。
雖已證實(shí)葉酸具有抗氧化應(yīng)激的作用。但關(guān)于其作用機(jī)制尚不明確。Cheng等經(jīng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)葉酸可經(jīng)ERK1/2/NOX4/ROS通路防止缺氧誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及細(xì)胞損傷，Huang等還發(fā)現(xiàn)葉酸可通過(guò)抑制PI3K/Akt/HIF-1α通路減弱缺氧誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。此外，Shi等經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)葉酸可調(diào)控NF-kappaB、Nrf2、MLCK基因的表達(dá)，葉酸缺乏時(shí)，魚(yú)的腸道免疫力及抗氧化能力下降，細(xì)胞間的緊密連接受損。
葉酸和DNA甲基化
DNA甲基化是指生物體在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNAmethyltransferase，DNMT)的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(S-adenoslymethionine，SAM)為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到特定的堿基上的過(guò)程。DNA甲基化所需的甲基可經(jīng)葉酸代謝通路提供，葉酸缺乏或代謝障礙會(huì)影響一碳代謝和甲硫氨酸循環(huán)，造成DNA合成、修復(fù)和甲基化異常。DNA甲基化參與細(xì)胞增殖、凋亡及分化等多個(gè)生物學(xué)過(guò)程，DNA甲基化水平改變時(shí)，細(xì)胞的增殖、凋亡等可發(fā)生異常改變。
已有研究表明低葉酸狀態(tài)或葉酸低攝入會(huì)減少甲基化過(guò)程，當(dāng)癌基因去甲基化，基因表達(dá)被激活，可導(dǎo)致細(xì)胞癌變。反之，葉酸濃度的增加會(huì)增加基因啟動(dòng)子甲基化，下調(diào)基因表達(dá)，抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化致使基因沉默，干擾基因的正常轉(zhuǎn)錄，影響基因的正常表達(dá)，從而引起細(xì)胞的異常增殖，亦會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外，其他腫瘤相關(guān)基因的甲基化異常，也會(huì)促發(fā)基因突變，誘導(dǎo)細(xì)胞惡變。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，高葉酸攝入可以改變DNA甲基化水平，并降低患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。另有流行病學(xué)調(diào)查顯示，葉酸代謝通路中輔酶基因的多態(tài)性影響患食管癌和胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，葉酸可能通過(guò)改變DNA甲基化水平影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，這種關(guān)系受葉酸代謝酶基因的多態(tài)性的影響，但其具體的機(jī)制通路及有效劑量尚不明確，有待深入研究。
葉酸與食管癌
我國(guó)是食管癌高發(fā)區(qū)，食管癌居高不下的死亡率，嚴(yán)重威脅著我國(guó)人民的健康與生命。食管癌的發(fā)生、發(fā)展與多種內(nèi)外因素有關(guān)。近年來(lái)，雖有多項(xiàng)研究表明葉酸攝入與食管癌的發(fā)病率相關(guān)，但有關(guān)其確切關(guān)系的結(jié)論仍未達(dá)成一致。
葉酸和食管癌的人群研究
近十多年以來(lái)，不斷有研究表明葉酸應(yīng)作為食管癌的保護(hù)因素，其水平與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。2002年，Chen等對(duì)食管腺癌和胃癌患者的飲食結(jié)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，飲食中富含葉酸的水果蔬菜可以降低食管腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，反之，大量的肉類(lèi)攝入提高患病風(fēng)險(xiǎn)。之后，Aune等歷時(shí)8年病例對(duì)照研究（3539例癌癥病例，2032名對(duì)照者）發(fā)現(xiàn)高膳食葉酸的攝入可降低患大腸癌和食管癌的風(fēng)險(xiǎn)。
與Aune等在烏拉圭所獲得的病例對(duì)照研究結(jié)果一致，郝婷等在我國(guó)的新疆托里縣（我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)，發(fā)病率高達(dá)155.9/10萬(wàn)，遠(yuǎn)高于該縣其他民族22.13/10萬(wàn)和全國(guó)平均水平14.95/10萬(wàn))，利用24h膳食回顧法對(duì)234名哈薩克族居民(食管癌組84例，對(duì)照組150例)的營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入情況進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)哈薩克族食管癌患者的葉酸攝入量偏低，并測(cè)定其血清葉酸水平，結(jié)果提示血清葉酸水平低時(shí)患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)高。
支持血清葉酸濃度與食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)這個(gè)結(jié)論的還有安徽醫(yī)科大學(xué)耿欣燕所做的病例對(duì)照研究，數(shù)據(jù)顯示食管癌組的血清葉酸濃度明顯降低，提示血清葉酸缺乏可能是食管癌的發(fā)病因素之一。除此之外，對(duì)2005年至2014年間，在CNKI及PubMed上公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)葉酸和食管癌的文獻(xiàn)做了meta分析之后，尹鈺所得結(jié)果與上述研究一致，葉酸水平與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，可能是食管癌的保護(hù)因素。而在食管癌的預(yù)后方面，Lu等對(duì)125名行食管切除術(shù)的食管癌患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)高葉酸攝入的患者的預(yù)后優(yōu)于低葉酸攝入的患者，死亡率有所降低。
雖然有多項(xiàng)研究結(jié)果支持葉酸水平與食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，但仍有學(xué)者提出爭(zhēng)議
Freedman等首次通過(guò)組群分析了基于美國(guó)退休者協(xié)會(huì)的大型隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)雖然葉酸的低攝入會(huì)增加患食管鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)，但高劑量的葉酸攝入并未產(chǎn)生保護(hù)作用，且煙酸、VB、VB12的攝入也與食管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。巴雷特食管被認(rèn)為是食管癌的癌前病變，會(huì)增加食管腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
另一個(gè)來(lái)自美國(guó)人群的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)葉酸總量及從食物中攝入的葉酸量與巴雷特食管呈負(fù)相關(guān)，而服用葉酸補(bǔ)充劑與巴雷特食管不存在明顯關(guān)系。為明確葉酸與食管癌的關(guān)系，Ibiebele等將葉酸按來(lái)源進(jìn)行了區(qū)分，并分別評(píng)估，發(fā)現(xiàn)攝入富含葉酸的食物，即天然葉酸可降低患食管腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而葉酸補(bǔ)充劑的攝入可能會(huì)增加伴不典型增生的巴雷特食管及食管腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于以上不同的研究結(jié)果，我們應(yīng)考慮到不同國(guó)家地區(qū)的人民，其葉酸及其他B族維生素的攝入來(lái)源不同，營(yíng)養(yǎng)狀況也不同，且各研究中對(duì)葉酸水平高低的定義各異，如Ulrich所說(shuō)，在最低和最高的致癌劑量之間，應(yīng)有一個(gè)最佳抑癌劑量。我們需在不同種族、地域中進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖居^(guān)察性研究以進(jìn)一步明確葉酸與食管癌之間的確切關(guān)系并探求其劑量效應(yīng)關(guān)系。
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