胸腺瘤的診斷與內(nèi)科治療

　　胸腺瘤/胸腺癌來源于胸腺上皮，有別于胸腺非上皮來源的腫瘤,如淋巴瘤、精原細(xì)胞瘤、脂肪瘤等。其通常位于前上縱隔，然而縱隔的其他區(qū)域、頸部、肺門、甲狀腺、肺或胸膜也可出現(xiàn)胸腺瘤。大多數(shù)胸腺瘤患者為40-60歲，中位發(fā)病年齡為45歲，并且稍微以男性患者為主。胸腺瘤發(fā)病率低，約為0.15/10萬，占縱隔腫瘤的20%左右，在所有惡性腫瘤中約占0.2%～1.5%,多位于前上縱隔，約占成人前上縱隔腫瘤的50%。

　　胸腺腫瘤往往與多種自身免疫綜合癥相關(guān)，如重癥肌無力。胸腔播散是胸腺腫瘤獨(dú)特的生物學(xué)行為，且存在組織學(xué)異質(zhì)性。自1901年Laquer等首先報(bào)道1例伴重癥肌無力（MG）的胸腺瘤患者后,1910年德國的Vonhaberer進(jìn)行了首例胸腺瘤切除術(shù)。目前主要治療方法包括手術(shù)、放療、化療及靶向治療。胸腺瘤的治療以手術(shù)為主，手術(shù)完整切除后的胸腺瘤復(fù)發(fā)率為10%-30%；不完全切除或者僅做活檢的侵襲性胸腺瘤術(shù)后放療地位已經(jīng)明確；30%的患者確診時(shí)即為進(jìn)展期胸腺瘤，包括侵犯鄰近臟器，向胸膜、心包播散，以及胸腔外臟器的轉(zhuǎn)移。對(duì)于進(jìn)展期胸腺瘤，化療可降低腫瘤負(fù)荷為后續(xù)手術(shù)或放療創(chuàng)造機(jī)會(huì)，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高患者生存率。研究表明胸腺瘤對(duì)某些細(xì)胞毒性化療藥物較為敏感，而胸腺癌對(duì)這些藥物的敏感性較胸腺瘤差。以鉑類為基礎(chǔ)的化療有一定作用。近年來，不少研究機(jī)構(gòu)對(duì)胸腺腫瘤的分子特征進(jìn)行了研究，以期找到新的個(gè)體化靶向治療靶點(diǎn)和更好的預(yù)后分子標(biāo)志。目前，針對(duì)胸腺腫瘤的分子靶向治療多為個(gè)案報(bào)道和小樣本的研究。

　　病理分類

　　對(duì)于體質(zhì)狀況良好、肺部病灶控制穩(wěn)定、無其他器官轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移病灶為單發(fā)，尤其是有腦轉(zhuǎn)移癥狀（如：顱高壓、腦疝等）或者合并糖尿病或者腦轉(zhuǎn)移瘤出血的患者，首選根治性手術(shù)切除治療，這樣可以快速減輕癥狀，提高生活質(zhì)量，同時(shí)可明確病理。部分腦轉(zhuǎn)移灶小于等于3個(gè)的患者也可以行根治性手術(shù)切除治療，術(shù)后病灶局部控制率可與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶相似。另外，對(duì)于病灶太大不易根治切除的患者，可以行減瘤手術(shù)減輕癥狀；對(duì)于急性顱高壓者，也可以予以急診減癥手術(shù)。有研究結(jié)果顯示：手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤后，中位生存期達(dá)15.1-18.68月，但是單純手術(shù)治療往往局部復(fù)發(fā)率高，手術(shù)聯(lián)合全腦放射治療（WBRT）能夠預(yù)防腦轉(zhuǎn)移瘤的復(fù)發(fā)，手術(shù)部位2年復(fù)發(fā)率可從59％降至27％，新發(fā)病灶2年復(fù)發(fā)率可從42％降至23％。

　　立體定向放射外科（SRS）

　　現(xiàn)廣泛使用世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)對(duì)其進(jìn)行的分類：

　　A型(髓質(zhì)型胸腺瘤)：組織學(xué)上由非惡性的梭形細(xì)胞和少量淋巴細(xì)胞組成，鏡下見梭形/卵圓形腫瘤上皮細(xì)胞均勻分布，缺乏核異型性；

　　AB型(混合型胸腺瘤)：腫瘤由具有A型胸腺瘤特征的局限小灶和富含淋巴細(xì)胞的局限小灶混合而成；

　　B1型(皮質(zhì)為主型胸腺瘤)：腫瘤表現(xiàn)為類似于正常功能胸腺樣組織，即由與正常胸腺皮質(zhì)無法區(qū)別的膨大區(qū)和與其相連的近似胸腺髓質(zhì)的區(qū)域組成，鏡下可見含空泡狀核和小核仁的上皮細(xì)胞及豐富的淋巴細(xì)胞群；

　　B2型(皮質(zhì)型胸腺瘤)：一種淋巴細(xì)胞為主型胸腺瘤，大量的淋巴細(xì)胞背景中，散在分布著空泡狀核的圓形細(xì)胞；鏡下在可見飽滿的帶有囊狀核及清晰核仁的腫瘤細(xì)胞，血管周圍區(qū)域正常；

　　B3型(分化良好的胸腺癌)：腫瘤主要由圓形或多角形、輕中度異型的上皮細(xì)胞組成，其間夾雜少量淋巴細(xì)胞和鱗狀化生灶；

　　C型(胸腺癌)：組織學(xué)呈惡性表現(xiàn)，由高度異型性細(xì)胞組成，其細(xì)胞結(jié)構(gòu)特征與胸腺器官不同，而與其他器官中所見的癌類似。盡管其基質(zhì)可見許多淋巴細(xì)胞，但它們是B細(xì)胞和成熟T細(xì)胞。胸腺癌缺乏胸腺瘤中存在的不成熟T淋巴細(xì)胞根據(jù)組織學(xué)形態(tài)的不同，分為鱗癌、淋巴上皮瘤樣癌、肉瘤樣癌（癌肉瘤）、透明細(xì)胞癌、基底細(xì)胞樣癌、黏液表皮樣癌、小細(xì)胞癌、鱗狀小細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌及類癌。

　　臨床分期

　　胸腺腫瘤(包括胸腺瘤和胸腺癌)的分期主要依賴于原發(fā)腫瘤的范圍以及是否存在對(duì)毗鄰結(jié)構(gòu)的侵犯和/或播散。MASAOKA分期系統(tǒng)是當(dāng)今應(yīng)用最廣泛的分期標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)是1981年Masaoka總結(jié)的分期方案，其與預(yù)后有明顯的相關(guān)性。

　　1994年Masaoka修訂分期：

　　I期：肉眼所見，完整的包膜，顯微鏡下，包膜未受侵；

　　IIa期：顯微鏡下見包膜受侵；

　　IIb期：肉眼所見，周圍脂肪組織或縱隔胸膜受侵；

　　III期：肉眼所見，鄰近器官受侵（如心包、大血管或肺）

　　a期：沒有侵犯大血管，

　　b期：侵犯大血管；

　　IVa期：胸膜和（或）心包播散；

　　IVb期：淋巴系統(tǒng)或血行轉(zhuǎn)移。

　　數(shù)項(xiàng)大型病例系列研究表明，使用Masaoka系統(tǒng)分期與生存率密切相關(guān)：Ⅰ期5年總體生存率約為94%-100%；Ⅱ期5年總體生存率約為86%-95%；Ⅲ期5年總體生存率約為56%-69%；Ⅳ期5年總體生存率約為11%-50%。

　　臨床表現(xiàn)

　　胸腺瘤的臨床表現(xiàn)各異，主要分為三種形式：

　　第一，患者無癥狀，在體檢行胸部影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。多數(shù)胸腺瘤生長緩慢，30%-50%的胸腺瘤患者可無癥狀，多在偶然的體檢X線片檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。

　　第二，局部(胸部)癥狀為主要臨床癥狀。胸腺瘤通常局限于胸腺及其周圍器官，前縱隔腫塊引起的胸部癥狀與腫瘤大小以及其對(duì)鄰近器官的影響有關(guān)，常見的表現(xiàn)有咳嗽、胸痛、呼吸困難，也可見吞咽困難、聲音嘶啞、喘鳴、霍納綜合征、上腔靜脈綜合征等。此外腫瘤胸腔內(nèi)播散導(dǎo)致的胸膜腔積液或心包積液亦可引起相關(guān)的局部癥狀。此外，少數(shù)侵襲性強(qiáng)的腫瘤還可引起全身癥狀，如發(fā)熱、體重下降、食欲減退、盜汗等。

　　胸腺癌往往比胸腺瘤更具侵襲性，大多數(shù)這類患者常常表現(xiàn)為縱隔結(jié)構(gòu)侵襲的臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、膈神經(jīng)麻痹或上腔靜脈綜合征。胸腺瘤轉(zhuǎn)移通常發(fā)生在胸腔內(nèi)(胸膜、肺、心包)，而胸腺癌轉(zhuǎn)移則可能發(fā)生在遠(yuǎn)處(肝臟、骨、腦部、腹部)以及胸腔，約7%的患者在就診時(shí)，有胸外轉(zhuǎn)移的相關(guān)癥狀，常見轉(zhuǎn)移的部位有腎臟、胸外淋巴結(jié)、肝臟、腦、腎上腺、甲狀腺和骨。

　　第三，以副腫瘤綜合征為主要表現(xiàn)。胸腺瘤與多種副腫瘤性疾病有關(guān)，其中最常見的是重癥肌無力，約見于大約30%-40%的病例。

　　治療

　　對(duì)于不同分期的患者，具體臨床治療策略如下：

　?、衿?mdash;患者首選手術(shù)治療。對(duì)于無包膜浸潤的胸腺瘤患者，根治術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低，術(shù)后無需行放療或化療。但該類患者需每年行胸部影像學(xué)檢查(CT或MRI)來復(fù)查，定期隨訪以排除復(fù)發(fā)。

　?、蚱?mdash;Ⅱ期定義為鏡下(ⅡA)或肉眼可見(ⅡB)的腫瘤侵透包膜。術(shù)后治療策略取決于手術(shù)切除的范圍和有無其他高危因素。對(duì)于腫瘤完整切除且切緣陰性(R0)的患者，如果術(shù)后病理提示存在高危因素（病理分期為ⅡB期、切緣較窄、WHO分級(jí)病理類型為B型、腫瘤與心包粘連），為了降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該考慮術(shù)后放療。ⅡA期疾病且無其他高危因素的患者術(shù)后通常不需要任何治療。但對(duì)于術(shù)后病理標(biāo)本提示鏡下(R1)或肉眼(R2)切緣不凈的患者，需要術(shù)后輔助化療。對(duì)于胸腺癌患者，雖然證據(jù)較弱，但可能要在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合全身化療。

　?、笃?mdash;Ⅲ期定義為腫瘤侵犯心包或肺、伴或不伴大血管侵犯。Ⅲ期患者應(yīng)該考慮多學(xué)科治療，可能的治療策略包括新輔助放化療后手術(shù)，術(shù)后輔助化療或術(shù)后放化療。1、對(duì)于Ⅲ期疾病患者，應(yīng)該盡量爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)。手術(shù)可在初診時(shí)或新輔助治療后進(jìn)行，手術(shù)的目標(biāo)是完全切除腫瘤且切緣陰性。由于存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，完全切除后應(yīng)進(jìn)行輔助放療。2、如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)無法完整切除，則應(yīng)最大程度地減瘤然后行術(shù)后放療。由于可能損傷呼吸功能，應(yīng)該避免雙側(cè)膈神經(jīng)切除。3、新輔助化療常用于提高完全切除的機(jī)率。新輔助化療前，盡量完善穿刺活檢明確病理診斷。尚不確定新輔助化療的最佳時(shí)機(jī)、持續(xù)時(shí)間及藥物。新輔助化療后患者應(yīng)該再次接受評(píng)估，以明確腫瘤是否可切除。如果病變可切除，患者應(yīng)進(jìn)行手術(shù)，可能要聯(lián)合術(shù)后放療。如果仍無法切除，可考慮放療聯(lián)合化療。

　?、羝?mdash;對(duì)于有廣泛胸膜和/或心包轉(zhuǎn)移的患者及手術(shù)無法切除的患者，目前推薦內(nèi)科治療。但對(duì)于部分IVa期患者仍有根治性切除機(jī)會(huì)，術(shù)前可先行新輔助化療，后續(xù)根據(jù)治療效果選擇合適的手術(shù)，具體治療策略參見Ⅲ期患者。日本名古屋大學(xué)的Yano等進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大根治性性手術(shù)切除可使MasaokaIVa期胸腺瘤患者獲益，胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)影響其完全切除率。該回顧性研究共納入了1991年至2010年日本32家醫(yī)院的2835例胸腺瘤患者，其中136例出現(xiàn)胸膜轉(zhuǎn)移并接受了手術(shù)切除，研究結(jié)果顯示，少量胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（≤10個(gè)）利于完全切除，且預(yù)后也較大量胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（>10個(gè)）好，接受完整切除的患者預(yù)后也比姑息切除患者的預(yù)后好。所以如果胸膜是胸腺瘤的唯一轉(zhuǎn)移部位，積極的多學(xué)科治療仍然可行并且可能實(shí)現(xiàn)疾病的長期控制。

　　胸腺瘤伴重癥肌無力，如何麻醉？

　　1、病例介紹

　　患者，女，66歲。因右眼瞼下垂3個(gè)月，心累氣緊3天入院。術(shù)前診斷：胸腺瘤伴重癥肌無力。既往自述身體健康。查體：神智清楚，合作。T36.5℃，P78次/分，R20次/分，BP170/100mmHg。右眼瞼下垂，雙肺未聞及異常，心率78次/分，心律齊，心前區(qū)及各瓣膜區(qū)未聞及雜音；腹平軟，肝脾未及，雙下肢不水腫，骨骼肌肌張力正常，病理征陰性。

　　輔查：CT示前縱隔軟組織占位灶，多系胸腺腫瘤。術(shù)前檢查：ECG示正常心電圖，心率78次/分，血型O型，Hb141g/L，PT14.3秒。肝腎功能正常，電解質(zhì)正常。血糖6.2mmol/L。肺功能基本正常。

　　術(shù)前30min肌注阿托品0.5mg?；颊哌M(jìn)入手術(shù)室。入室時(shí)患者大致正常，P85次/分，R20次/分，BP170/100mmHg，氧飽和度99%?？谇患昂粑婪置谖锷佟Ｐ姆温犜\未聞及異常。給予咪達(dá)唑侖3mg，芬太尼0.1mg，依托咪酯18mg，順式阿曲庫銨14mg誘導(dǎo)病人。病人仰臥位給氧去氮3min，氣管插管（ID7.0軟管），插管順利。靜吸復(fù)合麻醉維持麻醉。機(jī)控呼吸，患者改右側(cè)臥位，開始手術(shù)。

　　麻醉誘導(dǎo)后血壓降至110/70mmHg，手術(shù)期間氧飽和度維持于98%～100%，心率60～80次/分。術(shù)中失血200ml，術(shù)中血容量不足，血壓降至80/52mmHg，經(jīng)采取輸血補(bǔ)液等處理措施后BP維持在110/75mmHg左右，心率80次/分左右，氧飽和度100%，生命體征較平穩(wěn)。手術(shù)過程中未追加肌松藥，加吸入麻醉藥維持至術(shù)畢。手術(shù)時(shí)間3小時(shí)余。

　　術(shù)畢吸引呼吸道分泌物后，給予肌松藥拮抗藥（新斯的明2mg＋阿托品1mg復(fù)合液）。患者有自主呼吸，但是潮氣量小頻率高，觀察5min后再次給予拮抗藥（新斯的明1mg＋阿托品0.5mg），患者肌力基本恢復(fù)，拔出氣管導(dǎo)管，患者血壓心率平穩(wěn)，氧飽和度96%，送入蘇醒室觀察。術(shù)后第二天進(jìn)行術(shù)后麻醉回訪，患者無麻醉并發(fā)癥，無不良反應(yīng)，待痊愈后出院。

　　2、討論

　　重癥肌無力是一種神經(jīng)興奮傳遞功能障礙，合并骨骼肌無力的慢性病。目前較為明確是神經(jīng)接頭突觸前神經(jīng)末梢處發(fā)生功能和形態(tài)異常。多數(shù)研究者認(rèn)為重癥肌無力是一種自身免疫病，以胸腺為主的免疫反應(yīng)異常可能是肌無力的重要原因。臨床癥狀主要為上瞼下垂、斜視等。當(dāng)全身肌肉受累時(shí)，變現(xiàn)為四肢無力、呼吸不暢。橫紋肌極易疲勞，晨輕暮重。

　　對(duì)于此病患者，麻醉醫(yī)生術(shù)前應(yīng)對(duì)病情有充分了解，了解肌肉軟弱的程度以及對(duì)新斯的明的反應(yīng)，以便掌握術(shù)中用藥量。麻醉前用藥以劑量小、能鎮(zhèn)靜、又不抑制呼吸為原則。病情較輕者可用適量苯巴比妥、哌替啶或地西泮；病情重者鎮(zhèn)靜藥宜減量或不用。為抑制呼吸道分泌物及預(yù)防抗膽堿酯酶藥副作用，應(yīng)常規(guī)用阿托品。麻醉的關(guān)鍵在于防治呼吸危象。

　　麻醉方式以對(duì)機(jī)體影響小、副作用小的局麻或椎管內(nèi)麻醉為妥。胸腺手術(shù)以全麻為妥。應(yīng)盡量采用清醒氣管內(nèi)插管；或在小劑量鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥配合表面麻醉下完成插管。琥珀膽堿為本癥唯一可安全采用的肌松藥，但仍可能因脫敏感阻滯而出現(xiàn)延遲性呼吸抑制副作用。重癥肌無力的病人對(duì)非除極肌松藥呈高敏性，只需要通常計(jì)量的1/5～1/4。吸入麻醉藥的神經(jīng)肌接頭阻滯強(qiáng)度依次為異氟烷+安氟烷+氟烷+氧化亞氮，可加重肌無力的程度。麻醉性鎮(zhèn)痛藥都有呼吸抑制副作用，應(yīng)慎用。

　　抗生素均有神經(jīng)肌接頭阻滯作用，應(yīng)避用。降壓藥六甲胺、單胺氧化酶抑制劑等均增強(qiáng)非去極化肌松藥，應(yīng)慎用。利尿藥促使血鉀降低，可加重肌無力。綜上所述，MG是一種獲得性自身免疫性疾病，患者平時(shí)活動(dòng)量少，心血管儲(chǔ)備功能一般較差，對(duì)麻醉耐受性差，尤以麻醉術(shù)后容易發(fā)生呼吸衰竭，所以麻醉管理中尤應(yīng)注意。麻醉前準(zhǔn)確估計(jì)病情，做好充分準(zhǔn)備，使病人處于最佳狀態(tài)，降低手術(shù)和麻醉的危險(xiǎn)性，針對(duì)容易發(fā)生呼吸衰竭的原因采取相應(yīng)措施，盡量減少麻醉手術(shù)刺激致肌無力危象，避免乙酰膽堿酯酶藥過量致膽堿能危象，注意麻醉藥物的殘余作用等。

　　此例病人于誘導(dǎo)是給予非除極化肌松藥14mg，基本接近于其他未患重癥肌無力的患者，并未使用通常計(jì)量的1/5～1/4，患者蘇醒時(shí)間較一般病人晚5min～10min，但是對(duì)新斯的明敏感度尚可，在手術(shù)結(jié)束時(shí)，拔除氣管導(dǎo)管后送入蘇醒室觀察，半小時(shí)后肌力恢復(fù)，送回病房。此病例說明對(duì)新斯的明敏感度尚可的患者，可以酌情使用非除極化肌松藥進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，做好麻醉前充分的準(zhǔn)備，可以進(jìn)行常規(guī)麻醉，但是一定要嚴(yán)密觀察術(shù)中以及術(shù)后的肌力恢復(fù)情況。

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