胸腺瘤是一種少見的上皮性腫瘤，中國(guó)的年發(fā)病率為0.17/10萬(wàn)。胸腺瘤常發(fā)生于前上縱隔，病程發(fā)展緩慢，常被稱為“惰性”腫瘤。由于其發(fā)病率低、發(fā)展緩慢，且病理類型復(fù)雜，臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)有限。各種組織類型和各期的胸腺瘤患者均可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，盡管其病程較長(zhǎng)，療效相對(duì)較好，但胸腺瘤仍是一種惡性腫瘤。由于臨床上缺乏前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)胸腺瘤合理的綜合治療模式一直存有爭(zhēng)議。根據(jù)上皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，世界衛(wèi)生組織將胸腺腫瘤分為A、AB、Bl、B2、B3和C型等6種病理類型，其中C型為胸腺癌。目前，胸腺瘤的臨床分期仍然采用Masaoka分期標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)就胸腺瘤治療的現(xiàn)狀與爭(zhēng)議進(jìn)行專題綜述和討論。

　　1．胸腺瘤的手術(shù)治療：手術(shù)是胸腺瘤治療的基本方法。幾乎所有的I期胸腺瘤和絕大多數(shù)Ⅱ期胸腺瘤都能夠完全切除，50%左右的Ⅲ期胸腺瘤和25%左右的Ⅳ期胸腺瘤也能完全切除。手術(shù)切除后的胸腺瘤患者總的5年生存率很高。I期和Ⅱ期患者的10年生存率分別為90%和70%，Ⅲ期和Ⅳa期患者的10年生存率分別為55%和35%。I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的15年總生存率分別為78%、73%、30%和8%。我們回顧性分析了我院283例胸腺瘤以手術(shù)治療為主的綜合治療結(jié)果，其中I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的5年總生存率分別為94.3%、86.3%、71.6%和39.4%，10年總生存率分別為84.3%、75.4%、56.6%和29.6%。腫瘤切除的完整性和Masaoka分期是胸腺瘤患者長(zhǎng)期生存的主要預(yù)后因素，完全切除胸腺瘤的患者有更好的生存，Ⅲ期胸腺瘤完全切除后的長(zhǎng)期生存率和I期胸腺瘤相似。

　　2．胸腺瘤的術(shù)后輔助放療：胸腺瘤是一種對(duì)放射治療敏感的腫瘤，放療在胸腺瘤治療中占有重要的地位。雖然缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照研究，但現(xiàn)有的回顧性臨床資料分析表明，有選擇性的術(shù)后放療可使胸腺瘤患者生存獲益。在20世紀(jì)80年代，曾推薦各期胸腺瘤患者無(wú)論是否完全切除都應(yīng)行術(shù)后放療。而最近的研究主要集中在究竟哪期腫瘤或者哪種切除狀態(tài)的患者可以從術(shù)后放療中獲益。

　　有研究結(jié)果顯示，對(duì)I期且完全切除的胸腺瘤患者隨訪32年，復(fù)發(fā)率為2%～3%。由此認(rèn)為，Ⅰ期胸腺瘤患者不可能從術(shù)后放療中獲益。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的小樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，術(shù)后放療對(duì)于Ⅰ期胸腺瘤患者無(wú)生存獲益。一項(xiàng)采用SEER登記資料的回顧性研究(n=901)也顯示，術(shù)后放療對(duì)于Ⅰ期胸腺瘤患者無(wú)治療獲益。

　　術(shù)后輔助放療可以顯著提高Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤患者的總生存率，特別是對(duì)于非完全切除的患者口]。有研究顯示，RO切除術(shù)后未行放療的Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤者的5年復(fù)發(fā)率為47%，而行術(shù)后放療的患者未見復(fù)發(fā)。但回顧性分析也顯示，術(shù)后放療對(duì)患者無(wú)治療獲益。2009年，一項(xiàng)592例患者的Meta分析顯示，在減少?gòu)?fù)發(fā)方面，術(shù)后放療對(duì)于完全切除的Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤患者無(wú)治療獲益。Utsumi等報(bào)道324例胸腺瘤手術(shù)治療患者，其中119例患者進(jìn)行了術(shù)后放療，認(rèn)為Ⅰ、Ⅱ期及A、AB、Bl型患者不建議接受輔助放療；而Ⅲ期、Ⅳ期及B2和B3型患者無(wú)論是否接受術(shù)后放療，其生存率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　雖然對(duì)胸腺瘤術(shù)后放療的評(píng)價(jià)還未完全取得循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持，但是文獻(xiàn)中的傾向是：Ⅰ期患者不建議進(jìn)行術(shù)后放療；Ⅱ期及以上患者，無(wú)論是否完全切除，仍建議采用術(shù)后放療，這也是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)胸腺腫瘤治療指南所推薦的；對(duì)不完全切除的Ⅲ期和Ⅳ期患者，術(shù)后放療是標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)完全切除的患者，術(shù)后放療的劑量推薦為50—60Gy；對(duì)不完全切除和大塊腫瘤殘留的患者，術(shù)后放療的總劑量應(yīng)>60Gy。為減少正常組織并發(fā)癥和提高腫瘤照射劑量，建議采用三維適形或調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)。

　　3．化療在胸腺瘤治療中的作用：進(jìn)展期胸腺瘤患者在化療初期采用單藥化療。單藥化療藥物包括順鉑、白細(xì)胞介素2、培美曲塞、異環(huán)磷酰胺和奧曲肽。雖然，這些藥物對(duì)胸腺瘤有效，但是多為臨床Ⅱ期試驗(yàn)且每項(xiàng)研究的患者例數(shù)不多，尚無(wú)結(jié)論性意見，但已經(jīng)顯示了鉑類藥物的化療有效性。

　　從20世紀(jì)80年代開始，聯(lián)合化療開始應(yīng)用于進(jìn)展期胸腺瘤，其中采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案效果更好，有效率為60%~90%。目前公認(rèn)的CAP方案（環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑）和EP方案（足葉乙甙+順鉑）是兩個(gè)有效的聯(lián)合化療方案。在一組應(yīng)用CAP方案化療的臨床試驗(yàn)中，30例可評(píng)價(jià)的轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)患者中，有效率為50%，中位生存時(shí)間為11.8個(gè)月。EORTC肺癌合作組進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，16例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的胸腺瘤患者采用EI：方案化療，中位生存時(shí)間為4.3年。Fomasierc等報(bào)道，32例Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤患者采用ADOC方案（阿霉素+順鉑+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺）化療，有效率為90%，中位生存時(shí)間為15個(gè)月；而另一組16例患者的有效率為81%。也有學(xué)者采用EP方案治療16例胸腺瘤患者，有效率為56%。泰素+卡鉑方案在胸腺瘤治療中的有效率為35%。以上臨床研究顯示出聯(lián)合化療治療胸腺瘤的有效性。

　　4．術(shù)前誘導(dǎo)治療和不能手術(shù)治療的胸腺瘤的放化療：在臨床上，有近1/3的胸腺瘤患者在診斷時(shí)已為局部進(jìn)展期而不能手術(shù)治療。已有的研究表明，術(shù)前化療或者放化療可提高局部進(jìn)展期胸腺瘤患者的手術(shù)切除率和長(zhǎng)期生存率。局部晚期胸腺瘤術(shù)前化療的有效率>50%。有研究顯示，21例胸腺瘤患者采用ADOC方案進(jìn)行術(shù)前誘導(dǎo)化療，總有效率為62%，完全切除率為43%，病理完全緩解率為14%。也有學(xué)者報(bào)道，25例胸腺瘤患者采用EP或者ADOC方案進(jìn)行術(shù)前誘導(dǎo)化療，有效率為72%，完全切除率為44%，病理完全緩解率8%。另外一組采用ADOC方案進(jìn)行術(shù)前誘導(dǎo)化療的有效率為100%，完全切除率為69%，病理完全緩解率為31%。Kim等采用CAP+強(qiáng)的松方案進(jìn)行術(shù)前誘導(dǎo)治療，有效率為77%，完全切除率為76%，病理完全率為38%。

　　顯然，術(shù)前誘導(dǎo)治療可以使近半數(shù)的局部晚期胸腺瘤患者獲得完全手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，因此，對(duì)這部分患者治療前應(yīng)該進(jìn)行多學(xué)科討論，以決定治療方式。

　　對(duì)于不能夠手術(shù)治療的胸腺瘤患者，放療無(wú)疑是首選的治療方式，而放療聯(lián)合化療還需要更多的臨床試驗(yàn)支持。

　　5．胸腺瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的處理：胸腺瘤治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肺和胸膜是胸腺瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的主要部位。我們分析了48例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤患者的治療結(jié)果，其中復(fù)發(fā)27例，轉(zhuǎn)移26側(cè)。復(fù)發(fā)患者的治療包括復(fù)發(fā)腫瘤的手術(shù)再切除、手術(shù)+術(shù)后放療、放療、放療+化療和化療等5種治療模式，轉(zhuǎn)移患者治療模式包括放療、化療、放療+化療和手術(shù)加化療。患者再治療后的5年和10年生存率分別為37.5%和25.0%，中位生存時(shí)間為2.7年，其中復(fù)發(fā)組患者再治療后的中位生存時(shí)間為4年，轉(zhuǎn)移組患者再治療后的中位生存時(shí)間為2年。EORTC肺癌合作組報(bào)道16例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胸腺瘤患者聯(lián)合EP方案化療的結(jié)果，其中位生存時(shí)間為4.3年。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者如能再手術(shù)治療，其長(zhǎng)期生存結(jié)果更好。在一組28例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中，19例獲得完全切除，9例部分切除，再治療后5年和10年總生存率分別為51%和43%。

　　與初治患者相比，胸腺瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者的預(yù)后相對(duì)較差，但經(jīng)過(guò)積極的再治療后，仍然能夠獲得較滿意的治療效果，臨床上應(yīng)該積極對(duì)待這部分患者的治療，并探索合理的個(gè)體化治療模式。

　　6．胸腺瘤的分子靶向治療：與胸腺瘤相關(guān)的基因有表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2)、Kit、K-ras、Bcl-2、TP53、p16INK4A、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)和腫瘤侵襲因子（基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白組織抑制劑）。此外，c-jun和AL050002（一種未知基因）基因的mRNA高表達(dá)與進(jìn)展期胸腺瘤相關(guān)。

　　46%~100%的胸腺瘤患者EGFR過(guò)度表達(dá)。有研究顯示，通過(guò)熒光原位雜交方法(FISH)檢測(cè)32例胸腺瘤患者，結(jié)果顯示，有30%患者存在EGFR顯著擴(kuò)增，特別是B3型胸腺瘤患者。然而，EGFR突變很少見，在一組29例患者的分析中，僅有2例出現(xiàn)21外顯子突變。EGFR抑制劑吉非替尼和厄諾替尼對(duì)胸腺瘤的作用甚微。在一項(xiàng)26例患者的臨床試驗(yàn)中，采用吉非替尼250mg/d治療，結(jié)果顯示，部分緩解1例，穩(wěn)定15例，無(wú)完全緩解患者。有臨床研究顯示，西妥昔單抗治療進(jìn)展期胸腺瘤患者有效。一項(xiàng)有關(guān)CAP方案聯(lián)合西妥昔單抗治療局部晚期胸腺瘤的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中（NCT01025089），患者接受西妥昔單抗治療4周，西妥昔單抗+CAP化療4個(gè)周期，而后再進(jìn)行外科治療。

　　伊馬替尼是一種口服多激酶抑制劑，在治療的7例B3型胸腺瘤和胸腺癌中，穩(wěn)定2例，進(jìn)展5例。索拉菲尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸受體抑制劑，除抑制PDGFR、c-Kit和VEGFR外，也抑制野生型和V600E突變的Rafl23l，索拉菲尼的個(gè)案報(bào)告結(jié)果顯示可能對(duì)胸腺瘤有效。Belinostat是一種組蛋白去乙?；?histondeacetylase，HDAC)I類和Ⅱ類酶抑制劑，Ⅱ期臨床研究顯示，32例復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的胸腺瘤或胸腺癌中，可評(píng)估的患者27例，部分緩解2例，穩(wěn)定15例，進(jìn)展10例。另外一項(xiàng)I～Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在研究Belinostat-線聯(lián)合CAP方案應(yīng)用于進(jìn)展期或者復(fù)發(fā)的胸腺瘤（NCT01100944）的治療效果。另一個(gè)HDAC抑制劑4SC-201也顯示對(duì)胸腺瘤有效。

　　近年來(lái)，雖然科學(xué)家們積極探索了胸腺瘤的分子通路，但臨床研究結(jié)果大多令人失望，入組患者的數(shù)量也很少，且均為臨床I期和Ⅱ期研究，尚未對(duì)胸腺瘤的臨床治療策略產(chǎn)生任何影響。

　　7．國(guó)際胸腺腫瘤合作研究組織成立：胸腺瘤是一種少見的腫瘤，很少有前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。為加快胸腺腫瘤的科研合作并積累更多的臨床資料，2010年第一個(gè)國(guó)際胸腺腫瘤合作組織正式成立，即ITMIG(IntemationalThymicMalignanciesInterestGroup)。ITMIG是一個(gè)注冊(cè)的非贏利性學(xué)術(shù)組織，其使命是促進(jìn)胸腺惡性腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究。2007年，在紐約成立了胸腺腫瘤研究基金會(huì)，該基金由胸腺腫瘤患者及其家屬出資創(chuàng)建。2009年，胸腺腫瘤研究基金會(huì)聯(lián)合美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所(NIH)召開了第一屆國(guó)際胸腺腫瘤國(guó)際會(huì)議。最近，ITMIG正在規(guī)范胸腺腫瘤的手術(shù)、化療和放療原則及病理、影像的報(bào)告規(guī)范。2011年，第一屆世界胸腺腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)在荷蘭召開，2012年將在日本召開第二屆世界胸腺腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)。人們期待胸腺腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究能在此基礎(chǔ)上獲得較大進(jìn)步，為胸腺腫瘤的規(guī)范化診療做出積極貢獻(xiàn)。

　　綜上所述，能夠手術(shù)切除的胸腺瘤應(yīng)該盡量選擇手術(shù)治療，腫瘤分期和手術(shù)切除的完整性是胸腺瘤的主要預(yù)后因素。不能夠手術(shù)治療的胸腺瘤患者應(yīng)該采用放療或者放化療聯(lián)合治療，術(shù)后放療可以提高Ⅱ—Ⅳ期胸腺瘤患者的局部控制率，聯(lián)合化療對(duì)于進(jìn)展期胸腺瘤有效。為進(jìn)一步提高胸腺腫瘤的療效和規(guī)范胸腺瘤的治療，今后的臨床研究應(yīng)該著眼于：(1)不能手術(shù)治療患者的術(shù)前誘導(dǎo)化療或化、放療的治療模式；(2)采用臨床隨機(jī)對(duì)照研究的方法，明確完全切除的Ⅱ期和Ⅲ期患者手術(shù)后輔助放療和化療的價(jià)值；(3)從組織學(xué)分型與臨床分期的相關(guān)性研究中獲得各病理類型的預(yù)后因素；(4)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)性胸腺腫瘤的個(gè)體化治療問(wèn)題。此外，由于胸腺瘤患者有較好的長(zhǎng)期生存率，但在治療后很長(zhǎng)一段時(shí)間后仍然可以出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因而長(zhǎng)期隨訪仍然是個(gè)值得重視的問(wèn)題。

　　胸腺瘤的分型及分期

　　胸腺瘤是最常見的前縱隔原發(fā)腫瘤之一，是一組來(lái)源于不同胸腺上皮細(xì)胞，具有獨(dú)特臨床病理特點(diǎn)和伴有多種副腫瘤癥狀的疾病。絕大多數(shù)胸腺瘤位于前上縱隔的胸腺部位，極少數(shù)可異位發(fā)生在后縱隔、下頸部、肺門周邊、胸膜或肺實(shí)質(zhì)內(nèi)。較小的胸腺瘤可沒(méi)有任何癥狀。腫瘤生長(zhǎng)到一定體積時(shí)，會(huì)產(chǎn)生周圍組織壓迫、刺激癥狀如胸痛、胸悶、咳嗽及前胸部不適等。胸透、胸片或胸部CT檢查可發(fā)現(xiàn)縱隔腫物。當(dāng)腫瘤壓迫無(wú)各靜脈或上腔靜脈可產(chǎn)生相應(yīng)梗阻表現(xiàn)。良性胸腺瘤生長(zhǎng)緩慢，如癥狀短期迅速加重，出現(xiàn)嚴(yán)重刺激性咳嗽，胸腔積液，心包積液，周身關(guān)切骨骼疼痛，均提示侵襲性可能。胸腺瘤可能合并重癥肌無(wú)力（MG）、單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）、低球蛋白血癥、腎炎腎病綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、紅斑狼瘡、巨食管癥等，其中以重癥肌無(wú)力最為多見。

　　分型

　　傳統(tǒng)分型以占80%以上的細(xì)胞成分命名，分為上皮細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞型和上皮淋巴細(xì)胞混合型。另有將胸腺瘤分為皮質(zhì)型、髓質(zhì)型和混合型，皮質(zhì)型又分為皮質(zhì)為主型和“單純”皮質(zhì)型2個(gè)亞型。目前采用的多是1999年WHO對(duì)胸腺瘤的組織學(xué)分型：A型胸腺瘤：即髓質(zhì)型或梭型細(xì)胞胸腺瘤。AB型胸腺瘤：即混合型胸腺瘤。B型胸腺瘤：被分為3個(gè)亞型；B1型胸腺瘤：即富含淋巴細(xì)胞的胸腺瘤、淋巴細(xì)胞型胸腺瘤、皮質(zhì)為主型胸腺瘤或類器官胸腺瘤；B2型胸腺瘤：即皮質(zhì)型胸腺瘤；B3型胸腺瘤：即上皮型、非典型、類鱗狀上皮胸腺瘤或分化好的胸腺癌。C型胸腺瘤：即胸腺癌，組織學(xué)上此型較其他類型的胸腺瘤更具有惡性特征。

　　胸腺瘤分期

　　I期：肉眼見完整包膜，無(wú)鏡下包膜外侵犯；

　　II期：鏡下侵出包膜或肉眼見侵犯縱隔脂肪組織或縱隔胸膜；

　　III期：肉眼見侵犯鄰近結(jié)構(gòu)（如：心包、大血管或肺）；

　　IVA期：胸膜腔播散（胸膜或心包轉(zhuǎn)移）；

　　IVB期：淋巴或血源轉(zhuǎn)移，胸腔外播散（以骨轉(zhuǎn)移最為常見）。

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