日前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布通知，公開(kāi)征求羥乙基淀粉三類注射液說(shuō)明書(shū)（修訂稿）的意見(jiàn)，首次將“致死”警告列入藥品說(shuō)明書(shū)。

日前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家藥監(jiān)局）藥品審評(píng)中心發(fā)布通知，公開(kāi)征求羥乙基淀粉三類注射液說(shuō)明書(shū)（修訂稿）的意見(jiàn)。征求意見(jiàn)稿提示，在成人危重癥患者，包括膿毒癥患者中，羥乙基淀粉的使用會(huì)增加死亡和腎臟替代治療風(fēng)險(xiǎn)。

記者注意到，這是國(guó)家藥監(jiān)局自2005年以來(lái)第三次提示使用羥乙基淀粉藥物存在腎功能損害等風(fēng)險(xiǎn)，但將“致死”警告列入藥品說(shuō)明書(shū)，實(shí)屬首次。廣東省某三甲醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科一醫(yī)生向記者表示，其所屬醫(yī)院近幾年已不再使用羥乙基淀粉補(bǔ)充血容量，改用白蛋白、血漿、琥珀酰明膠注射液等替代品。

值得一提的是，此次修訂說(shuō)明書(shū)的三款注射液涉及17家藥企共26個(gè)藥品，其中不乏華潤(rùn)雙鶴、華仁藥業(yè)、哈三聯(lián)等大型上市藥企。

藥品說(shuō)明書(shū)首現(xiàn)“致死”警告

據(jù)了解，含羥乙基淀粉類藥品為血容量補(bǔ)充藥，主要用于預(yù)防和治療各種原因造成的低血容量，屬于治療性輸液范疇。2013年，由于羥乙基淀粉類藥品的國(guó)際關(guān)鍵研究被揭露造假，加之國(guó)內(nèi)外多次出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的案例，羥乙基淀粉類藥品的臨床使用問(wèn)題備受爭(zhēng)議。

國(guó)家藥監(jiān)局通知亦顯示，羥乙基淀粉主要用于治療和預(yù)防血容量不足，在我國(guó)上市多年；近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外廣泛使用，暴露出羥乙基淀粉類藥品嚴(yán)重的安全性問(wèn)題；為增加臨床使用的安全性，現(xiàn)起草羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液說(shuō)明書(shū)和羥乙基淀粉130/0.4（0.42）電解質(zhì)注射液說(shuō)明書(shū)（修訂稿），向各界征求意見(jiàn)。

實(shí)際上，這并非國(guó)家藥監(jiān)局第一次提示羥乙基淀粉類藥品存在不良反應(yīng)。2005年4月，原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布通知，稱羥乙基淀粉40、20氯化鈉注射液可導(dǎo)致腎功能損害，提醒廣大醫(yī)務(wù)人員臨床應(yīng)用需嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免長(zhǎng)期、大劑量使用，用藥期間注意監(jiān)測(cè)腎功能、尿常規(guī)、尿量等指標(biāo)。

2014年2月，監(jiān)管部門進(jìn)一步提示羥乙基淀粉不僅可能導(dǎo)致腎功能損害，還將導(dǎo)致特定健康條件患者死亡率提高。而這次，監(jiān)管部門直接將“致死”警告寫進(jìn)了藥品說(shuō)明書(shū)。

記者查閱發(fā)現(xiàn)，此次涉及的三類注射液說(shuō)明書(shū)修訂稿中，開(kāi)頭均用黑體加粗字體突出警告信息：在成人危重癥患者，包括膿毒癥患者中，羥乙基淀粉的使用會(huì)增加死亡和腎臟替代治療；對(duì)于成人危重癥患者，包括膿毒癥患者，禁止使用羥乙基淀粉。

隨后，記者在藥智數(shù)據(jù)網(wǎng)上隨機(jī)查閱現(xiàn)有多款羥乙基淀粉的藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)比發(fā)現(xiàn)，此前該藥品說(shuō)明書(shū)并未提示藥品致死風(fēng)險(xiǎn)，僅在“禁忌”一欄提示液體負(fù)荷過(guò)多、腎功能衰竭、接受透析治療等病人禁止使用該藥品。

此外，此次修訂稿還在原基礎(chǔ)上，新增了包括危重癥患者、嚴(yán)重肝功能損傷、充血性心力衰竭、器官移植患者等禁忌使用群體。

醫(yī)藥界為其使用“吵”了5年

作為臨床上常見(jiàn)的用于休克急救的藥品，羥乙基淀粉近幾年飽受爭(zhēng)議。2013年，曾推動(dòng)羥乙基淀粉藥品全球臨床應(yīng)用的德國(guó)麻醉學(xué)家JoachimBoldt被爆出學(xué)術(shù)造假，一石激起千層浪，各大醫(yī)學(xué)雜志紛紛撤下相關(guān)學(xué)術(shù)論文。

“原先關(guān)鍵的研究存在造假，導(dǎo)致對(duì)這個(gè)藥的信任度直線下降。”廣東省某三甲醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科一醫(yī)生告訴記者，“再加上這個(gè)藥本身存在一定的副作用，爭(zhēng)議就愈演愈烈，形成了贊成使用和不贊成使用的兩派意見(jiàn)。”記者注意到，在丁香園等多個(gè)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥社區(qū)上，關(guān)于羥乙基淀粉是否應(yīng)當(dāng)使用的討論此起彼伏。

據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局此前披露的數(shù)據(jù)，截至2013年6月3日，WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到羥乙基淀粉類藥品的不良反應(yīng)報(bào)告1196例，涉及不良反應(yīng)1962例次。泌尿系統(tǒng)損害100例次，包括急性腎衰竭、面部水腫、腎痛、血尿等。

隨著多個(gè)羥乙基淀粉藥品不良反應(yīng)案例逐漸“浮出水面”，歐美各國(guó)家發(fā)布了多項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

歐洲藥品管理局建議含羥乙基淀粉藥品不再用于膿毒血癥、燒傷和重癥患者；美國(guó)在羥乙基淀粉類藥品的說(shuō)明書(shū)中加入黑框警告，建議此類產(chǎn)品不再應(yīng)用于危重成人患者；加拿大建議此類產(chǎn)品不再應(yīng)用于膿毒血癥患者、嚴(yán)重肝臟疾病患者和某些類型的腎功能損害患者。

上述重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)生告訴記者，其所屬醫(yī)院近幾年已不使用羥乙基淀粉補(bǔ)充血容量，改用白蛋白、血漿、琥珀酰明膠注射液等替代品。“任何藥物都有利弊，羥乙基淀粉只要在其適應(yīng)癥和劑量范圍使用，就能夠有效避免副作用，達(dá)到血容量擴(kuò)充的效果。相反，蛋白價(jià)格昂貴容易造成患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而血漿可能會(huì)傳播血液疾病，醫(yī)生應(yīng)綜合考慮用藥。”

記者查閱國(guó)家醫(yī)保目錄（2017版）發(fā)現(xiàn)，人血白蛋白、琥珀酰明膠和羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液，同屬血液代用品和灌注液類別。

涉及17家藥企

國(guó)家藥監(jiān)局國(guó)產(chǎn)藥品目錄顯示，國(guó)內(nèi)共有17家藥企生產(chǎn)涉及此次修訂說(shuō)明書(shū)的三類羥乙基淀粉藥品，共計(jì)26個(gè)藥品，其中不乏華潤(rùn)雙鶴、華仁藥業(yè)、哈三聯(lián)等大型上市藥企。

資料顯示，哈三聯(lián)全資子公司蘭西哈三聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)了涉及修訂的其中兩款羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液。哈三聯(lián)董秘辦相關(guān)人員在接受記者采訪時(shí)表示，羥乙基淀粉藥品占公司總營(yíng)收比例較小，近三年均在0.3%左右，公司將密切關(guān)注監(jiān)管動(dòng)態(tài)，嚴(yán)格執(zhí)行監(jiān)管規(guī)定。

另一家上市公司華仁藥業(yè)曾在年報(bào)中披露，公司2017年治療性輸液全年實(shí)現(xiàn)銷售收入1.56億元，同比增長(zhǎng)10.85%，主要原因是公司圍繞羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉等高毛利產(chǎn)品進(jìn)行了銷售創(chuàng)新。

另外，國(guó)內(nèi)輸液產(chǎn)品主要供應(yīng)商華潤(rùn)雙鶴曾在今年2月宣布其研發(fā)的羥乙基淀粉(200/0.5)氯化鈉注射液通過(guò)GMP認(rèn)證。華潤(rùn)雙鶴稱這是國(guó)內(nèi)首個(gè)中分子羥乙基淀粉，在20萬(wàn)（平均分子量）羥乙基淀粉中排名第一位。

對(duì)于羥乙基淀粉類藥品致死風(fēng)險(xiǎn)對(duì)華仁藥業(yè)和華潤(rùn)雙鶴銷售的影響，記者電話聯(lián)系公司相關(guān)部門，并按對(duì)方要求發(fā)去采訪函，但截至發(fā)稿未獲回復(fù)。