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晚期甲狀腺髓樣癌的管理(下)

2018-01-09 來源:醫(yī)脈通內(nèi)分泌科  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:手術(shù)是臨床頸部復(fù)發(fā)的首選治療選擇,對(duì)于縱膈疾病復(fù)發(fā)的患者同樣可以選擇。對(duì)于腫瘤累計(jì)呼吸消化道的患者也可考慮行頸部手術(shù)及放射治療。

   晚期甲狀腺髓樣癌的局部病變或局部復(fù)發(fā)病變的治療

 
  對(duì)于局部病變或局部復(fù)發(fā)性病變的患者,應(yīng)對(duì)頸部、縱膈和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移所有相關(guān)部位進(jìn)行影像學(xué)檢查。手術(shù)是臨床頸部復(fù)發(fā)的首選治療選擇,對(duì)于縱膈疾病復(fù)發(fā)的患者同樣可以選擇。手術(shù)指征包括復(fù)發(fā)病灶的大小、范圍及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。如果腫瘤無法手術(shù)切除或切除不完全,可考慮頸部及縱膈的放射治療以達(dá)到局部腫瘤的控制,尤其是存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
 
  對(duì)于腫瘤累計(jì)呼吸消化道的患者也可考慮行頸部手術(shù)及放射治療。此外,手術(shù)對(duì)于避免激酶抑制劑治療時(shí)發(fā)生致命性出血十分重要。甲狀腺髓樣癌累及中央氣道時(shí)可考慮激光或光動(dòng)力療法或氣道支架置入術(shù)。
 
  對(duì)癥治療及局部治療
 
  腹瀉對(duì)癥治療包括飲食建議(低渣膳食、忌酒)及洛哌丁胺、苯乙哌啶甲硝阿托品和可待因。干擾素α及生長抑素類似物僅對(duì)少數(shù)患者具有一過性作用。還應(yīng)提供及時(shí)的心理疏導(dǎo)。對(duì)于少數(shù)伴有庫欣綜合征的案例的控制可通過肝臟轉(zhuǎn)移灶減瘤(手術(shù)或化學(xué)栓塞)達(dá)到;藥物治療包括酮康唑、米非司酮、氨魯米特、美替拉酮、米托坦;雙側(cè)腎上腺切除;或凡德他尼治療。
 
  雙磷酸鹽和地諾塞麥可改善局部疼痛,延遲骨骼相關(guān)癥狀。因此,這些藥物可應(yīng)用于伴有甲狀腺髓樣癌骨轉(zhuǎn)移的患者。
 
  對(duì)于伴有局部癥狀或局部并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,在開始全身治療之前進(jìn)行局部治療。如對(duì)局限性轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行手術(shù);不過甲狀腺髓樣癌轉(zhuǎn)移時(shí)在受累器官內(nèi)常為多灶性,因此手術(shù)目的主要是姑息性。外部放療可迅速減輕骨骼轉(zhuǎn)移所致疼痛。腦轉(zhuǎn)移時(shí)不適合手術(shù),可行立體定向全腦放療。肝轉(zhuǎn)移為主者則可進(jìn)行栓塞或化學(xué)栓塞。而骨、肺或肝多處轉(zhuǎn)移者也可進(jìn)行經(jīng)皮消融進(jìn)行局部治療,且該治療可與其他方案結(jié)合。
 
  全身治療
 
  甲狀腺髓樣癌晚期、實(shí)體腫瘤(一些病灶最大直徑超過1-2cm)及疾病進(jìn)展少于12個(gè)月需要全身治療的患者較少。每年發(fā)生率約為1/100-150萬人。
 
  放射性碘治療(131I)意義不大,因?yàn)榧谞钕偎铇影┢鹪从贑細(xì)胞,并不攝取碘。阿霉素單藥或聯(lián)合順鉑反應(yīng)率為0–20%。5-氟尿嘧啶聯(lián)合達(dá)卡巴嗪似乎更有效,反應(yīng)率約為20%。對(duì)于轉(zhuǎn)移進(jìn)展較快的患者放療可能有用。
 
  分子靶向治療
 
  甲狀腺髓樣癌治療藥物的兩個(gè)主要靶點(diǎn)為:RET激酶及血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR2)。RET基因突變是甲狀腺髓樣癌的主要驅(qū)動(dòng)基因。幾乎所有家族型甲狀腺髓樣癌病例均有RET種系突變,約50%散發(fā)型甲狀腺髓樣癌具有RET體細(xì)胞突變;這些突變中85%發(fā)生于918號(hào)密碼子,且預(yù)后不良。逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)序列的基因(RAS)突變?cè)诟哌_(dá)58%的甲狀腺髓樣癌中提及(不伴有RET突變)。完整的基因測序并沒有顯示任何額外的復(fù)發(fā)性突變。
 
  血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),VEGFR1(Flt-1),和VEGFR2(Flk-1和KDR)通常在甲狀腺髓樣癌組織中過度表達(dá),包括腫瘤細(xì)胞和支持血管內(nèi)皮。成纖維細(xì)胞生長因子和血小板源性生長因子受體在腫瘤血管生成中也發(fā)揮一定作用。肝細(xì)胞生長因子及其受體也常在甲狀腺髓樣癌中過度表達(dá)。
 
  現(xiàn)有治療方法的有效性
 
  已經(jīng)有幾種VEGFR2和RET分子靶向制劑在轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者中進(jìn)行2期研究,所有這些靶向治療藥物均可給甲狀腺髓樣癌患者帶來獲益。但獲批進(jìn)入3期研究的僅有凡德他尼及卡博替尼。
 
  不良事件
 
  分子靶向藥物也有部分不良反應(yīng),如凡德他尼會(huì)引起腹瀉、疲勞、面色潮紅、皮膚毒性(如皮疹、毛囊炎)、血壓升高、心電圖QT間期延長但多為1或2級(jí)。QT間期延長可導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)及猝死,因此應(yīng)高度重視:基礎(chǔ)QT間期不應(yīng)超過450ms,控制電解質(zhì)(鉀、鈣、鎂)濃度,禁用可以延長QT間期的藥物等。必要時(shí)可以減量。
 
  卡博替尼的不良反應(yīng)包括高血壓、腹瀉、腹部不適、掌跖紅斑(手足綜合征)、黏膜炎癥、體重下降、食欲減退、惡心、疲倦(多為1或2度)。但16%的患者會(huì)因不良作用而停藥、79%的患者由于不良反應(yīng)減量。
 
  激酶抑制劑治療期間,甲狀腺刺激素的血清濃度會(huì)升高,并可因此增加每日所需左旋甲狀腺素劑量。此外,甲狀旁腺機(jī)能減退的患者術(shù)后治療期間也會(huì)出現(xiàn)低血鈣,可能需增加鈣劑及維生素D類似物。
 
  結(jié)論與展望
 
  值得注意的是,僅血液中檢出標(biāo)志物而影像學(xué)上無病變證據(jù)、以及腫瘤較?。ㄖ睆?lt;1cm)而影像學(xué)上無病變進(jìn)展證據(jù)且生活質(zhì)量較好的無癥狀患者不能應(yīng)用凡德他尼及卡博替尼這類藥物。該類藥物是否可作為一線方案還有爭議,應(yīng)綜合考慮。至于二者孰優(yōu)孰劣,目前尚無頭對(duì)頭的比較數(shù)據(jù),因此還沒有定論。
 
  另一個(gè)問題是何時(shí)停藥,比如進(jìn)展時(shí)、還是無更多臨床獲益時(shí)。迄今為止,這一點(diǎn)還是根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)結(jié)合獲益、腫瘤生長速度、患者耐受性及意愿來判斷的。這類藥物的原發(fā)耐藥及治療期間耐藥機(jī)制尚所知甚少。病變發(fā)生進(jìn)展的原因可能是藥物劑量不足,也可能是腫瘤自身原因。下一步還需對(duì)目前的靶向藥物加強(qiáng)研究,并拓展新的靶向藥物。此外還需研究其他藥物并注意多藥聯(lián)合、治療方案的順序、單用免疫治療或與激酶抑制劑聯(lián)合治療。
 
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