陳莉明教授：基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-α 有望成為糖尿病腎病治療的新靶點(diǎn)

2017-11-03 來(lái)源：內(nèi)分泌時(shí)間標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：既往多項(xiàng)臨床研究表明，DPP-4抑制劑具有潛在的腎臟保護(hù)效應(yīng)，但其作用機(jī)制尚未闡明。天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院陳莉明教授及其團(tuán)隊(duì)對(duì)此提出科學(xué)假設(shè)并開(kāi)展了相關(guān)基礎(chǔ)研究。

　　既往多項(xiàng)臨床研究表明，DPP-4抑制劑具有潛在的腎臟保護(hù)效應(yīng)，但其作用機(jī)制尚未闡明。天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院陳莉明教授及其團(tuán)隊(duì)對(duì)此提出科學(xué)假設(shè)并開(kāi)展了相關(guān)基礎(chǔ)研究。

　　研究結(jié)果顯示，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-α（SDF-1α）可能是未來(lái)糖尿病腎?。―KD）治療的新靶點(diǎn)，而沙格列汀可通過(guò)抑制DPP-4活性，升高SDF-1α水平，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

　　在本屆CDS大會(huì)上，陳莉明教授就此研究成果做了精彩報(bào)告。

　　中國(guó)住院患者糖尿病腎病發(fā)病逐年上升

　　糖尿病腎病是糖尿病患者最重要的并發(fā)癥之一，有研究報(bào)道我國(guó)2型糖尿病（T2DM）患者中約1/3有合并慢性腎臟疾?。–KD）。

　　無(wú)獨(dú)有偶，《新英格蘭雜志》發(fā)布的2016年最新數(shù)據(jù)顯示，與慢性腎病和腎小球腎炎發(fā)病率趨穩(wěn)甚至下降不同，中國(guó)住院患者中DKD發(fā)病率正在逐年上升。

　　據(jù)估計(jì)，我國(guó)DKD患者約為2430萬(wàn)人，其中60.5%的患者伴有腎功能保留型的輕度蛋白尿增加，因此，及時(shí)防治DKD的意義重大。

　　DPP-4抑制劑腎臟保護(hù)作用的潛在機(jī)制

　　DPP-4抑制劑可通過(guò)腸促胰素發(fā)揮多重生理作用（包括降低高血糖、抑制細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子、改善代謝綜合征、全身性高血壓、腎小球性高血壓）來(lái)阻斷DKD發(fā)生和進(jìn)展。

　　從藥代動(dòng)力學(xué)特征來(lái)看，此類藥物雖各有千秋，但總的來(lái)說(shuō)沒(méi)有質(zhì)的差異，都可用于治療不同程度的腎功能不全患者。

　　DPP-4抑制劑沙格列汀腎臟保護(hù)臨床證據(jù)

　　SAVOR研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究，共納入16492例伴有心血管疾病或合并多種心血管危險(xiǎn)因素的T2DM患者，在原有治療背景基礎(chǔ)上以1︰1隨機(jī)分配接受沙格列汀5mg/d（n=8280）和安慰劑（n=8212）治療。

　　該研究對(duì)治療前后患者的微量白蛋白尿水平變化情況進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，相較于安慰劑，沙格列汀可更明顯改善患者的微量白蛋白尿水平。

　　SAVOR研究發(fā)現(xiàn)了DPP-4抑制劑具有潛在的腎臟保護(hù)作用，但其作用機(jī)制尚需更多的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)！

　　沙格列汀對(duì)腎臟保護(hù)的基礎(chǔ)探索

　　目前有研究表明足細(xì)胞上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（EMT）是導(dǎo)致DKD白蛋白尿形成的潛在通路，而活性氧（ROS）是介導(dǎo)足細(xì)胞EMT中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，SDF-1α作為DPP-4的底物，可激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP）介導(dǎo)的信號(hào)通路，繼而阻斷超氧陰離子、還原型輔酶Ⅱ（NADPH）和ROS的主要來(lái)源。

　　據(jù)此，陳莉明教授提出如下假設(shè)：SDF-1α是DPP-4的天然底物，糖尿病患者DPP-4活性的升高會(huì)促使無(wú)活性的SDF-1α的生成，而DPP-4抑制劑可通過(guò)抑制這一過(guò)程而促進(jìn)活性SDF-1α的生成，繼而在血管的生成、調(diào)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)育等方面發(fā)揮保護(hù)作用。（圖2）

　　陳莉明教授及其團(tuán)隊(duì)根據(jù)這一假設(shè)開(kāi)展了一系列體內(nèi)外研究。體內(nèi)研究結(jié)果表明沙格列汀可以發(fā)揮以下作用：

　　1）改善糖尿病大鼠24小時(shí)蛋白尿排泄和腎臟形態(tài)；

　　2）改善糖尿病大鼠腎臟足細(xì)胞轉(zhuǎn)分化；

　　3）抑制糖尿病大鼠腎臟DPP-4酶活性，進(jìn)而抑制SDF-1α水解；

　　4）促進(jìn)糖尿病大鼠PKA磷酸化水平，抑制氧化應(yīng)激。

　　而體外研究結(jié)果顯示：

　　1）沙格列汀可以抑制足細(xì)胞中DPP-4酶活性，進(jìn)而抑制SDF-1α水解；

　　2）沙格列汀在足細(xì)胞中可以通過(guò)PKA/NOX2/ERK通路抑制足細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。

　　結(jié)論

　　陳莉明教授指出，在臨床上我們可以觀察到的沙格列汀能夠降低蛋白尿水平，而在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中我們觀察到DPP-4抑制劑可以通過(guò)抑制DPP-4的活性進(jìn)而抑制SDF-1α的水解，從而影響足細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，最終起到對(duì)腎臟的保護(hù)作用。

　　上述的研究結(jié)果證實(shí)了之前提出的假說(shuō)，因此，SDF-1α有望成為DKD治療的新靶點(diǎn)，隨著研究的深入和更多證據(jù)的發(fā)現(xiàn)，廣大DKD患者也將擁有更多的治療選擇。

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（1）異煙肼與其它抗結(jié)核藥聯(lián)合，適用于各型結(jié)核病的治療，包括結(jié)核性腦膜炎以及其他分枝桿菌感染。（2）異煙肼單用適用于各型結(jié)核病的預(yù)防： ①新近確診為結(jié)核病患者的家庭成員或密切接觸者； ②結(jié)核菌素純蛋白衍生物試驗(yàn)（PPD）強(qiáng)陽(yáng)性同時(shí)胸部X射線檢查符合非進(jìn)行性結(jié)核病，痰菌陰性，過(guò)去未接受過(guò)正規(guī)抗結(jié)核治療者； ③正在接受免疫抑制劑或長(zhǎng)期激素治療的患者，某些血液病或網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾?。ㄈ绨籽?/p> 健客價(jià)：￥45

1、預(yù)防和治療同種異體器官移植或骨髓移植的排斥反應(yīng)或移植物抗宿主反應(yīng)。2、經(jīng)其他免疫抑制劑治療無(wú)效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。（腎炎種類很多，根據(jù)最初發(fā)病原因可分為原發(fā)性腎小球腎炎與繼發(fā)性腎小球腎炎。按照時(shí)間來(lái)劃分，則分為急性腎炎與慢性腎炎，又稱為慢性腎小球腎炎。急性腎炎、慢性腎炎、腎病綜合癥、腎炎等是原發(fā)性腎炎；紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病等稱為繼發(fā)性腎炎。）

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1.微血管病的治療糖尿病性微血管病變——視網(wǎng)膜病及腎小球硬化癥（基一威二氏綜合癥）。非糖尿病性微血管病變——突發(fā)性或長(zhǎng)期使用香豆素衍生物細(xì)胞抑制劑、口服避孕藥或其它藥物促發(fā)的微血管病變。與慢性器質(zhì)性疾病（諸如高血壓、動(dòng)脈硬化和肝硬變）相關(guān)的微循環(huán)障礙。 2.靜脈曲張綜合癥的治療原發(fā)性靜脈曲張——疼痛、腿痛、肌肉痛性痙攣、感覺(jué)異常，手足發(fā)紺，紫癜性皮炎。靜脈曲張狀態(tài)——慢性

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1．微血管的治療：糖尿性微血管病變——視網(wǎng)膜病及腎小球硬化癥(基-威二氏綜合癥)。非糖尿性微血管病變——突發(fā)性或長(zhǎng)期使用香豆素衍生物細(xì)胞抑制劑、口服避孕藥或其它藥物促發(fā)的微血管病變；與慢性器質(zhì)性疾病(諸如高血壓、動(dòng)脈硬化和肝硬變)相關(guān)的微循環(huán)障礙。 2．靜脈曲張綜合癥的治療：原發(fā)性靜脈曲張——疼痛、腰痛、肌肉痛性痙攣、感覺(jué)異常、手足發(fā)紺、紫癜性皮炎。靜脈曲張狀態(tài)——慢性靜脈功能不全(CVI)

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益腎固精，利尿。用于腎病，腰腎疼痛，尿頻，小便混濁，糖尿病，遺精。

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厄貝沙坦片：治療原發(fā)性高血壓，合并高血壓的2型糖尿病腎病的治療。復(fù)方血栓通膠囊：活血化瘀，益氣養(yǎng)陰。用于治療血瘀兼氣陰兩虛證的視網(wǎng)膜靜脈阻塞，癥見(jiàn)視力下降或視覺(jué)異常，眼底瘀血征象，神疲乏力，咽干，口干等；以及用于血瘀兼氣陰兩虛的穩(wěn)定性勞累型心絞痛，癥見(jiàn)胸悶痛、心悸、心慌、氣短乏力、心煩口干者。

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