德國(guó)制藥巨頭拜耳（Bayer）靶向抗癌藥瑞戈非尼（拜萬(wàn)戈?）作為重磅創(chuàng)新藥物，被中國(guó)食藥監(jiān)局（CFDA）正式批準(zhǔn)用于既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱：肝癌）患者，這是10年來(lái)在華首個(gè)獲批準(zhǔn)的肝癌治療新藥。

　　分子靶向藥物索拉非尼一線治療可以明顯延長(zhǎng)中晚期肝癌患者的生存期，已成為標(biāo)準(zhǔn)治療。然而用藥后部分患者還會(huì)發(fā)生疾病進(jìn)展，亟需新的治療藥物。瑞戈非尼作為更新?lián)Q代的新藥，在歐美已獲得肝癌治療適應(yīng)證，本次在中國(guó)CFDA通過快速優(yōu)先獲批，可以解決該類患者人群未被滿足的治療需求，可喜可賀，值得在臨床上推廣應(yīng)用！這也是中國(guó)肝癌治療向全程管理新時(shí)代邁進(jìn)的一個(gè)里程碑事件。

　　——國(guó)家肝癌專家組組長(zhǎng)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)肝癌專委會(huì)主委和解放軍南京八一醫(yī)院全軍腫瘤中心秦叔逵教授

　　回顧腫瘤領(lǐng)域的2017，口服多激酶抑制劑瑞戈非尼無(wú)疑是諸多新藥中的“翹楚”，在各大國(guó)際腫瘤學(xué)會(huì)議中熠熠生輝。2017年5月，CFDA已批準(zhǔn)其用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），僅僅歷經(jīng)7個(gè)多月，其再次被批準(zhǔn)用于肝癌二線治療，這背后既體現(xiàn)出我國(guó)肝癌治療發(fā)展的迫切性，也代表了瑞戈非尼顯著提高肝癌患者生存獲益的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)確鑿。

　　憶往昔

　　肝癌治療的未被滿足需求

　　世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《世界癌癥報(bào)告2015》數(shù)據(jù)顯示，2015年全球肝癌新發(fā)85.4萬(wàn)例，死亡81萬(wàn)例；其中中國(guó)新發(fā)46.6萬(wàn)例，死亡42.2萬(wàn)例，這些觸目驚心的數(shù)字說(shuō)明我國(guó)是全球肝癌發(fā)病率最高和死亡數(shù)最多的國(guó)家。

　　由于大多數(shù)肝癌患者具有基礎(chǔ)肝病，起病隱襲，早期癥狀不明顯或不典型，早診比較困難，確診時(shí)往往喪失了手術(shù)時(shí)機(jī)，介入和消融等局部治療有效，但是常會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移進(jìn)展，因此，對(duì)于中晚期肝癌，系統(tǒng)治療必不可少。然而，自2007年索拉非尼被美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于肝癌系統(tǒng)治療后，對(duì)新型藥物的探索道路崎嶇而艱難，包括舒尼替尼、布立尼布、厄洛替尼等在肝癌臨床試驗(yàn)戰(zhàn)場(chǎng)紛紛折戟。近10年間，未有新的分子靶向藥物能明顯延長(zhǎng)晚期肝癌患者的生存時(shí)間，索拉非尼后時(shí)代的系統(tǒng)治療亟需突破。

　　看今朝

　　RESORCE研究夯實(shí)瑞戈非尼肝癌治療地位

　　多種信號(hào)通路的異常活化參與了肝癌的發(fā)生與演化，選擇性阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，破壞其自控性生長(zhǎng)調(diào)節(jié)機(jī)制，是治療肝癌的關(guān)鍵。瑞戈非尼是一種口服的多激酶抑制劑，能多管齊下，阻斷肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)和進(jìn)展過程中的多種激酶，涉及血管生成（VEGFR1/2/3,TIE2）、腫瘤形成（KIT,RET,RAF-1,BRAF）、轉(zhuǎn)移（VEGFR3,PDGFR,FGFR）、腫瘤免疫（CSF1R）的激酶，從而顯著改善無(wú)法切除肝癌患者的總生存期。

　　2013年，一項(xiàng)將瑞戈非尼運(yùn)用于索拉非尼進(jìn)展后肝癌II期臨床研究中，提示其在肝癌領(lǐng)域具有良好的抗腫瘤活性和可控的安全性，其中疾病控制率達(dá)到72%，患者中位總生存期達(dá)到13.8個(gè)月。這項(xiàng)研究讓學(xué)術(shù)界看到了瑞戈非尼在肝癌治療領(lǐng)域可能帶來(lái)的重要價(jià)值，III期RESORCE研究（以下簡(jiǎn)稱RESORCE研究）在這樣的背景下開展起來(lái)。

　　RESORCE研究是一項(xiàng)世界范圍內(nèi)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，納入了病灶無(wú)法切除且在隨后使用索拉非尼治療期間出現(xiàn)病情進(jìn)展的肝癌患者573例，其中在我國(guó)納入156例。這些患者以2:1的比例被隨機(jī)分組，試驗(yàn)組的患者服用瑞戈非尼160mgqd聯(lián)合最佳支持治療（BSC），治療周期為28天。研究的主要終點(diǎn)是總生存期（OS），次要終點(diǎn)是進(jìn)展所需的時(shí)間（TTP）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、腫瘤客觀緩解率和疾病控制率等。

　　研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的中位總生存期為10.6個(gè)月，而對(duì)照組為7.8個(gè)月；和對(duì)照組相比，試驗(yàn)組的OS的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.62，即在整個(gè)試驗(yàn)期內(nèi)，這部分患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了38%。就次要終點(diǎn)而言，試驗(yàn)組與對(duì)照組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為3.1個(gè)月和1.5個(gè)月，距進(jìn)展所需的中位時(shí)間分別為3.2個(gè)月和1.5個(gè)月，疾病控制率（含完全緩解、部分緩解和病情穩(wěn)定）分別為65.2%和36.1%，總體緩解率（完全緩解和部分緩解）分別為10.6%和4.1%。在安全性和耐受性的指標(biāo)中，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，最常見的不良事件（3級(jí)或以上）有高血壓、手足皮膚反應(yīng)、乏力和腹瀉，這些與當(dāng)前瑞戈非尼已知的數(shù)據(jù)基本相符。

　　RESORCE研究結(jié)果表明，瑞戈非尼在應(yīng)用于索拉非尼治療失敗的晚期肝癌患者療效優(yōu)異，且安全性較高，患者耐受性好。歷數(shù)肝癌藥物的研究進(jìn)展，RESORCE研究無(wú)疑是繼索拉非尼后的十年以來(lái)，肝癌治療領(lǐng)域的一個(gè)重大突破，給在索拉非尼治療失敗后肝細(xì)胞癌患者帶來(lái)了希望，這也是其肝癌適應(yīng)證在中國(guó)迅速獲批的重要原因之一。

　　展未來(lái)

　　索拉非尼序貫瑞戈非尼有望進(jìn)一步提高晚期肝癌的生存獲益

　　RESORCE研究同樣對(duì)索拉非尼、瑞戈非尼用于肝癌的治療順序進(jìn)行了探索性分析。該分析納入的患者對(duì)索拉非尼治療耐受（在停藥前最后28天內(nèi)至少20天每天服用≥400mg），且在最后一次索拉非尼給藥后10周內(nèi)隨機(jī)入組。

　　該項(xiàng)探索性分析顯示，瑞戈非尼組患者從既往索拉非尼治療開始的中位OS為26.0個(gè)月，安慰劑組患者為19.2個(gè)月，在亞洲和非亞洲亞組中，瑞戈非尼組和安慰劑組之間的差異相似；其次，瑞戈非尼序貫索拉非尼治療體現(xiàn)出的OS獲益與既往治療中索拉非尼的末次劑量不相關(guān)；第三，當(dāng)按照不同的索拉非尼末次劑量（800mgvs<800mg）分析時(shí)，瑞戈非尼表現(xiàn)出的安全性大致相似。上述探索性數(shù)據(jù)顯示，在索拉非尼后給予瑞戈非尼治療可給肝癌患者帶來(lái)更長(zhǎng)的生存獲益。

　　在肝癌治療領(lǐng)域，任何單一的治療手段都有局限性，2017版《肝細(xì)胞癌診斷與治療規(guī)范》提出綜合治療已成為癌癥治療的發(fā)展趨勢(shì)，即在癌癥患者接受了手術(shù)、介入的同時(shí)，結(jié)合靶向治療方式進(jìn)行系統(tǒng)治療。面對(duì)嚴(yán)峻的肝癌治療形勢(shì)，我國(guó)肝癌領(lǐng)域臨床醫(yī)生十年來(lái)一直期待著新型靶向藥物的出現(xiàn)，能夠進(jìn)一步延長(zhǎng)肝癌患者的生命長(zhǎng)度。今天，新的分子靶向藥物瑞戈非尼在肝癌治療領(lǐng)域的獲批，是拜耳公司在肝癌治療領(lǐng)域的重大突破，也是中國(guó)肝癌領(lǐng)域進(jìn)入全程管理新時(shí)代的里程碑事件。我們熱切期待瑞戈非尼在我國(guó)肝癌臨床治療中大放異彩，讓更多中國(guó)肝癌患者享受到更長(zhǎng)時(shí)間、更高質(zhì)量的生存。