TAO是最常見的眼眶疾病，至今發(fā)病機制仍未完全明確，公認(rèn)其為一種自身免疫性疾病?；顒悠赥AO的臨床表現(xiàn)包括眼瞼腫脹和退縮、上瞼遲落、結(jié)膜充血和水腫、眼球突出，嚴(yán)重影響患者外觀；部分患者眼球運動障礙，產(chǎn)生斜視、復(fù)視；重者出現(xiàn)角膜潰瘍、視神經(jīng)病變、視力減退，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。臨床活動期TAO患者（活動性評分CAS≥4分）約占全部患者的69%。其中大多數(shù)輕度患者經(jīng)眼局部藥物治療或隨訪觀察，能取得較好預(yù)后；30%～40％患者可發(fā)展為中重度TAO，需進(jìn)行干預(yù)治療；3%～5％患者會演變?yōu)橹囟萒AO。

糖皮質(zhì)激素有抑制免疫反應(yīng)和抗炎作用，為活動期中重度TAO的一線用藥。研究表明糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊療法治療活動期中重度TAO較口服糖皮質(zhì)激素更為安全有效。眼眶放射治療（orbitalradiotherapy，ORT）可抑制眼眶成纖維細(xì)胞的活性，減少淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。因此，糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊療法和ORT是治療活動期TAO的常用方法，而糖皮質(zhì)激素與ORT聯(lián)合使用，在降低視神經(jīng)病變的發(fā)生率和改善眼球運動等方面，較單獨應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療或ORT效果更好[1,2,3,4,5]。但是，相關(guān)研究結(jié)果證實，對于活動期中重度TAO患者，無論單獨使用糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊療法，還是聯(lián)合ORT，經(jīng)過短期或長期觀察，20%~30％患者無效或好轉(zhuǎn)停藥后再復(fù)發(fā)。這類患者為活動期難治性、復(fù)發(fā)性TAO患者，數(shù)量頗大，成為臨床治療TAO的焦點難題。

一、活動期難治性、復(fù)發(fā)性TAO的原因

近年來國內(nèi)外學(xué)者雖然對TAO進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究，取得了較大進(jìn)展，但對TAO尤其活動期難治性、復(fù)發(fā)性TAO的確切發(fā)病機制仍不清楚。

Khong等[6]認(rèn)為TAO患者眼眶成纖維細(xì)胞表達(dá)的甲狀腺刺激激素受體與胰島素樣生長因子1受體發(fā)生免疫交叉反應(yīng)，激活胰島素樣生長因子1受體，使細(xì)胞免疫伴CD4+T淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢的Th1和巨噬細(xì)胞的派生細(xì)胞因子過度表達(dá)，造成眼眶成纖維細(xì)胞和脂肪組織再生、透明質(zhì)酸合成增加、間質(zhì)水腫、眼外肌增大等一系列病理改變，并認(rèn)為眼眶的成纖維細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞，一旦被激活便分泌炎癥細(xì)胞因子，包括IL-1β、IL-1α、IL-6、IL-8、巨細(xì)胞化學(xué)催化因子蛋白1、轉(zhuǎn)化生長因子β，促使眼眶發(fā)生炎性反應(yīng)。

臨床普遍認(rèn)為TAO是一種以體液免疫為主、細(xì)胞免疫為輔的自身免疫性疾病。劉春玲等[7]對在眼眶減壓手術(shù)中獲得的活動期重度TAO患者的眼外肌、眼眶脂肪和結(jié)締組織標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤，其中以淋巴細(xì)胞為主，免疫組織化學(xué)單克隆抗體標(biāo)記顯示，B細(xì)胞（CD20）陽性表達(dá)為主，而T細(xì)胞（CD3）陽性表達(dá)為輔。唐莉等[8]對活動期TAO患者外周血的細(xì)胞因子進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)其含量明顯增高，并刺激眼部結(jié)締組織增生，分泌更多的炎癥因子和黏多糖，致使眼部炎性反應(yīng)和水腫加重，血中細(xì)胞因子水平與臨床活動性評分（CAS）呈正相關(guān)。

吳娜和孫豐源[9]認(rèn)為TAO患者的易感性由遺傳因素、環(huán)境和內(nèi)在因子共同決定，這些異常因素誘發(fā)免疫功能紊亂，導(dǎo)致T細(xì)胞和B細(xì)胞異常增殖、分化，引起眼眶病變。體液免疫即眼眶組織中的B細(xì)胞被激活后轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，分泌抗體即免疫球蛋白，抗原與抗體結(jié)合后產(chǎn)生抗原抗體復(fù)合物，沉積在眼眶組織內(nèi)，引發(fā)炎性反應(yīng)。對糖皮質(zhì)激素和放射線敏感是大多數(shù)TAO患者獲得良好治療效果的原因之一。

細(xì)胞免疫即眼眶組織中T細(xì)胞受異常炎癥因子刺激后轉(zhuǎn)化為致敏T細(xì)胞[10]，攻擊、殺傷眼眶組織成分，受襲擊的細(xì)胞胞膜通透性增加，細(xì)胞腫脹、溶解以至死亡，整個病理過程對糖皮質(zhì)激素和放射線不敏感是少數(shù)以細(xì)胞免疫為主的TAO患者成為難治病例的原因之一。

二、活動期難治性、復(fù)發(fā)性TAO的治療

（一）治療難點

1．疾病的復(fù)雜性：

TAO是一種與甲狀腺相關(guān)的疾病，部分患者甲狀腺功能亢進(jìn)，治療后甲狀腺功能可能發(fā)生減退，反反復(fù)復(fù)，同時伴有甲狀腺各種抗體異常，甲狀腺功能始終無法控制。眼部炎性反應(yīng)時好時壞，糖皮質(zhì)激素治療效果不理想，長期使用不良反應(yīng)嚴(yán)重。部分患者合并高血壓病、腎臟功能衰竭，全身抵抗力、免疫力低下。

2．患者的生活方式：

TAO患者多數(shù)長期生活習(xí)慣不良。抽煙上癮，戒不掉；長期熬夜，睡眠差。工作壓力大，精神緊張，易導(dǎo)致對治療不敏感，且醫(yī)從性差。

3．醫(yī)師的業(yè)務(wù)能力：

部分眼科醫(yī)師對TAO的基礎(chǔ)理論、治療方法掌握不足，不清楚在什么情況下糖皮質(zhì)激素應(yīng)局部注射、口服或沖擊治療；藥物治療適應(yīng)證、劑量掌握不當(dāng)；不會做眼眶減壓術(shù)，不了解免疫抑制劑的聯(lián)合治療方法。

（二）提出4點治療建議

1．將甲狀腺功能控制在正常水平：

TAO與甲狀腺功能紊亂有關(guān)，很多患者患有甲狀腺功能亢進(jìn)，周圍血中三碘甲狀腺原氨酸（T3）、四碘甲狀腺原氨酸（T4）含量升高，甲狀腺刺激激素水平降低。當(dāng)采用I131治療時，患者又可能轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ艿拖?，周圍血中T3、T4含量下降，甲狀腺刺激激素水平升高。甲狀腺功能無論亢進(jìn)還是低下，均伴有各種甲狀腺異?？贵w產(chǎn)生，這些異?？贵w可導(dǎo)致眼部結(jié)締組織、眼外肌和眼眶脂肪出現(xiàn)非感染性炎性反應(yīng)。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為TAO是因抗甲狀腺和眼眶組織抗原交叉免疫反應(yīng)引起，甲狀腺病和眼眶病是同一疾病累及兩個不同的特異器官，甲狀腺和眼眶組織間存在共同的抗原，但至今該抗原尚未被分離出來?；颊呒谞钕俟δ芪蓙y，尤其功能低下未得到控制時，血中異?？乖ǜ鞣N細(xì)胞因子不斷刺激眼眶組織導(dǎo)致病變，致使藥物和放射等治療效果差。為了提高治療效果，請內(nèi)分泌科醫(yī)師控制甲狀腺疾病，當(dāng)甲狀腺功能正常時，糖皮質(zhì)激素治療和ORT效果會明顯提高。

2．改變不合理的生活方式：

（1）戒煙：研究結(jié)果顯示吸煙是TAO發(fā)病的原因之一，且會加重病情，提高復(fù)發(fā)率，使糖皮質(zhì)激素治療和ORT不敏感。Patel等[2]治療415例活動期TAO患者，65例（15.7%）復(fù)發(fā)，多數(shù)患者患病后10年第1次復(fù)發(fā)，平均年齡42.2歲，第2次復(fù)發(fā)的平均年齡為52.6歲。其中18例患者吸煙為復(fù)發(fā)的觸發(fā)因素，吸煙者的復(fù)發(fā)率最高，達(dá)到22%。Xing等[11]采用甲潑尼龍4.5g靜脈給藥（intravenousmethylprednisolone，IVMP）治療92例吸煙的活動期、中重度TAO患者3個月，發(fā)現(xiàn)吸煙對治療有不利影響，而吸煙是IVMP治療反應(yīng)差的獨立影響因素。為了防止已治愈患者復(fù)發(fā)，減輕病情，提高活動期TAO患者糖皮質(zhì)激素治療和ORT的效果，應(yīng)勸告患者戒煙。

（2）加強體育鍛煉：患者長期面對電腦、手機和各類文件，引起眼部不適和視疲勞，缺乏活動易導(dǎo)致抵抗力、免疫功能低下，應(yīng)加強戶外運動和體育鍛煉，提高身體素質(zhì)，適當(dāng)注意用眼衛(wèi)生，促進(jìn)TAO藥物治療的敏感性。

（3）放松精神、規(guī)律生活：TAO患者因合并干眼癥等眼部不適以及外貌的改變，久治不愈時易出現(xiàn)精神緊張，甚至導(dǎo)致抑郁癥。患者應(yīng)充分了解TAO，增強信心，配合醫(yī)師治愈TAO。正常規(guī)律的生活習(xí)慣，有利于提高TAO的治療效果，患者應(yīng)為配合治療減輕工作壓力，建立良好的生活習(xí)慣。

3．加大藥物劑量和延長療程：

糖皮質(zhì)激素小劑量短時間用藥，對大部分活動期中重度TAO患者無效或效果不明顯。因此，建議對于活動期中重度TAO患者，首先選擇足量的糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊療法聯(lián)合ORT。若治療有效，則再用潑尼松口服，逐漸減量，維持約2個月；若治療無反應(yīng)，則盡快停藥，改用其他方法。研究結(jié)果顯示，單獨采用大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊療法與聯(lián)合ORT比較，短期和長期治療效果均無明顯差別[2,12]。因此，無放射治療科的醫(yī)院，也可單純采用大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊療法。

采用IVMP治療活動期中重度TAO患者，目前臨床尚無統(tǒng)一用藥標(biāo)準(zhǔn)。建議根據(jù)病情的嚴(yán)重程度和患者體重確定用量，每天的用量范圍為500~1000mg；連續(xù)用藥4d后，改用地塞米松10mg靜脈滴注，每天1次，連續(xù)4d；再用潑尼松30mg每天早飯后頓服，以后每周減量5mg，持續(xù)約2個月。劉芳等[5]采用IVMP（每千克體重12.5mg）治療活動期重度TAO患者，連用3d后改為口服潑尼松40mg，連用4d，每4周重復(fù)1次。

當(dāng)然，臨床使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)注意避免不良反應(yīng)發(fā)生，用量過大，可導(dǎo)致急性肝損傷（ALD），甚至危及生命。Sisti等[13]告誡眼科醫(yī)師：第一，甲潑尼龍的累積量不得超過8.5g（平均劑量不會導(dǎo)致急性肝損傷）；第二，對于年齡≥53歲的患者，要嚴(yán)格選擇，除外病毒性肝炎、脂肪肝和肝硬化患者，并密切觀察不良反應(yīng)；第三，對于年齡>53歲的患者，采用IVMP治療，甲潑尼龍每次的用量應(yīng)不超過0.57g。用藥期間應(yīng)注意糖尿病、高血壓、胃腸道黏膜病、肥胖、低血鉀癥、白內(nèi)障和青光眼等不良反應(yīng)，并及時進(jìn)行處理。

4．改變治療方案：

約20％活動期中重度TAO患者全身情況雖良好，但眼眶組織對糖皮質(zhì)激素治療或ORT不敏感?？蓹z查患者外周血CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群細(xì)胞的構(gòu)成是否失調(diào)，各種細(xì)胞因子水平是否升高。若發(fā)現(xiàn)結(jié)果異常，可采用不同治療方案。對于以細(xì)胞免疫為主的患者，免疫抑制劑聯(lián)合治療應(yīng)更有效。

（三）治療方案

1．免疫抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用：

對治療無效、復(fù)發(fā)性TAO患者，單獨使用一種免疫抑制劑往往達(dá)不到滿意的治療效果，尤其對于糖皮質(zhì)激素治療不敏感患者，需要加用其他免疫抑制劑聯(lián)合治療以提高療效。具體方案包括糖皮質(zhì)激素＋環(huán)孢素A、地塞米松＋環(huán)磷酰胺＋甲氨蝶呤＋長春新堿＋硫唑嘌呤等。閔寒毅等[14]的研究結(jié)果提示，環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋潑尼松方案可能適合治療活動性評分高、病情嚴(yán)重的TAO患者。

梁怡等[15]的研究結(jié)果顯示，免疫抑制劑來氟米特治療TAO的效果優(yōu)于糖皮質(zhì)激素和甲氨蝶呤，且不良反應(yīng)輕。崔煥煥等[16]的研究結(jié)果顯示，新型免疫抑制劑霉酚酸酯治療TAO的效果可能優(yōu)于雷公藤多甙和糖皮質(zhì)激素，且不良反應(yīng)輕。聯(lián)合使用新型免疫抑制劑可增強治療效果。但是，在藥物種類增多、用藥劑量加大、用藥時間延長的同時，應(yīng)特別注意藥物的不良反應(yīng)，如肥胖、糖尿病、高血壓病、骨髓抑制和腎功能損傷等。

2．眼眶減壓術(shù)：

對于活動期重度TAO患者，眼眶減壓術(shù)是重要的治療方法之一，其可有效擴大眼眶容積，明顯降低眶壓，緩解眼球突出，改善眼眶血液循環(huán)，使全身用藥更容易到達(dá)眼眶組織，從而發(fā)揮治療作用。肖利華[17]認(rèn)為眼眶減壓術(shù)是治療TAO引起的壓迫性視神經(jīng)病變和暴露性角膜病變的經(jīng)典方法。近年研究結(jié)果證實該手術(shù)對于眼球突出、眼壓升高、糖皮質(zhì)激素治療效果差或不能耐受者，均具有重要的治療價值[18,19]。

3．免疫靶向治療：

該方法有目的地針對T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的表面抗原和各種細(xì)胞因子，拮抗或阻斷其生物活性，達(dá)到治療的目的，為活動期難治性重度TAO，尤其糖皮質(zhì)激素治療不敏感和無法使用糖皮質(zhì)激素治療患者，開辟了新的治療途徑。近年來免疫靶向治療受到研究者的重視，取得了良好的臨床效果[20,21]。美國眼科整形和重建協(xié)會的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，33％的臨床醫(yī)師采用生物制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重度TAO患者，并取得良好療效[22]。

目前更多的免疫靶向治療研究結(jié)果顯示，B細(xì)胞CD20抗原的生物制劑利妥昔單克隆抗體（rituximab）治療糖皮質(zhì)激素不敏感和無法使用糖皮質(zhì)激素治療的TAO患者，可獲得良好效果[23]。針對細(xì)胞因子免疫靶向治療的生物制較多，如托珠單克隆抗體（tocilizumab）可阻斷IL-6的生物學(xué)活性，抑制炎性反應(yīng)；抗IL-1和IL-1受體拮抗劑，如阿那白滯素（anakin-ra）、利納西普（rilonacept）、卡那單克隆抗體（canakinumab）等，可抑制TAO患者眼眶成纖維細(xì)胞增生和糖胺聚糖生成；腫瘤壞死因子α單克隆抗體，如英夫利昔單克隆抗體（infliximab）、依那西普（etanercept）、阿達(dá)木單克隆抗體（adalimumab），可通過阻止腫瘤壞死因子α與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，發(fā)揮治療活動期難治性TAO的作用。

免疫靶向治療在廣泛應(yīng)用于臨床前，尚需進(jìn)行大量針對發(fā)病機制的基礎(chǔ)和臨床研究，證實其安全性和有效性。免疫靶向治療將為TAO治療開辟新的時代。

4．穩(wěn)妥治療以待病程自然消退：

TAO的發(fā)病原因不明，致使所有的治療方法針對性不強，只治標(biāo)不治本，尤其對于治療無效、復(fù)發(fā)性TAO患者，即使用大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊療法或聯(lián)合ORT、眼眶減壓術(shù)、免疫抑制劑、生物靶向治療等，少數(shù)患者仍對治療無反應(yīng)。1960年Rundle對未治療的TAO患者眼部病變進(jìn)行連續(xù)觀察，發(fā)現(xiàn)患者在經(jīng)歷病情快速進(jìn)展的活動期（6~24個月）后，疾病可從發(fā)展高峰逐漸變平穩(wěn)，癥狀會緩慢消退，達(dá)到穩(wěn)定期。

根據(jù)觀察結(jié)果，Rundle提出了Rundle曲線。但是，在疾病的高峰期，患者的眼球突出很嚴(yán)重，可發(fā)生角膜潰瘍、穿孔和眼內(nèi)炎，以致摘除眼球[24]，因此對于高峰期患者應(yīng)及時給予必要的干預(yù)治療，如適當(dāng)采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑進(jìn)行綜合治療，根據(jù)病情進(jìn)行眼瞼縫合、眼眶減壓術(shù)。必須在保住患者的有效視力前提下，觀察隨訪，等待疾病的自然消退。雖然病情自然消退的時間較長，但可獲得較好的預(yù)后[3]。

綜上所述，治療活動期難治性、復(fù)發(fā)性TAO患者是臨床的焦點難題。本文根據(jù)臨床經(jīng)驗和國內(nèi)外文獻(xiàn)，提出治療措施和方法，供臨床工作參考。期待更多更深入的研究找到更好的治療方案，造福于TAO患者。