缺乏甲狀腺激素，大腦會(huì)有什么變化

　　患者女性，24 歲。因“憑空聞?wù)Z、被害感 1 年，復(fù)發(fā) 1 個(gè)月”入院。

　　查體

　　意識(shí)清晰，心音稍低，心率 50 次/分，雙下肢輕度水腫，余無殊。精神檢查：接觸合作，注意力不集中，表情稍淡漠；可引出言語性幻聽、被害妄想、思維被洞悉感和被跟蹤感，自知力不存在。

　　輔助檢查

　　Hb 108g/L，CK 527U/L，LDH 298 U/L，余無殊；心電圖示：竇性心動(dòng)過緩及不齊，心率 46 次/分，T波改變；外院查頭顱 CT、MRI 無殊。

　　診治經(jīng)過

　　診斷精神分裂癥，貧血待查。予富馬酸喹硫平及對(duì)癥治療 1 月，患者癥狀較前稍好轉(zhuǎn)，多次復(fù)查 CK 和 LDH 均明顯高于正常，貧血無明顯改善，復(fù)查心電圖 T 波較前改善，心率 66 次/分。后查甲狀腺功能示：TT3 0.67ng/mL↓，TT4 3.21 ng/mL↓，F(xiàn)T3 1.42pmol/L↓，F(xiàn)T4 0.79pmol/L↓，TSH 44μIU/mL↑↑，心臟超聲示心包積液。修正診斷：甲狀腺功能減退所致精神障礙，予甲狀腺素替代治療，漸停用喹硫平，精神癥狀緩解。隨訪半年，精神癥狀消失，復(fù)查甲狀腺功能基本正常。

　　上述以精神異常為首發(fā)癥狀的甲減病例為何被誤診？除了精神科醫(yī)生非本專業(yè)知識(shí)儲(chǔ)備不足，未進(jìn)行全面細(xì)致的檢查外，甲狀腺功能減退臨床表現(xiàn)缺乏特異性應(yīng)當(dāng)是“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;吧。

　　而近年來隨著甲狀腺疾病發(fā)病率急速攀升，加上已有研究顯示超過 40%-50%甲減患者出現(xiàn)抑郁癥狀，約 40%出現(xiàn)焦慮癥狀[2]，嚴(yán)重的甲狀腺功能減退患者抑郁發(fā)生率約為 95%-99%[3]，醫(yī)學(xué)界越來越多的人把目光投向甲狀腺功能減退伴神經(jīng)精神障礙的研究。

　　那么缺乏甲狀腺激素，大腦究竟發(fā)生了哪些變化以至于造成疲倦、嗜睡、遲鈍懶散甚至焦慮、抑郁、精神分裂等神經(jīng)精神癥狀呢？

　　目前國內(nèi)外對(duì)于甲狀腺功能減退誘發(fā)神經(jīng)精神障礙的機(jī)制還未明確闡明，但主要有以下幾種假說：

　　甲狀腺激素分泌減少不僅可以引起腦部代謝功能異常，還可誘發(fā)心臟功能減退致使腦部功能區(qū)血流灌注不足，可出現(xiàn)低氧血癥；

　　腦組織水腫，腦部纖維蛋白組織聚集或腦動(dòng)脈硬化造成腦部循環(huán)功能障礙；

　　甲狀腺素水平低下直接影響到包括情緒、認(rèn)知等在內(nèi)的機(jī)體正常應(yīng)激反應(yīng)。甲狀腺激素分泌過少時(shí)導(dǎo)致兒茶酚胺水平上升，減少 β 腎上腺素受體數(shù)目，增加 α 腎上腺素受體數(shù)目，進(jìn)而引起腦部皮質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)功能紊亂[4]。

　　曾有應(yīng)用 SPECT 的研究發(fā)現(xiàn)：甲減患者的精神抑郁水平、精神運(yùn)動(dòng)障礙及促甲狀腺激素(TSH)異常的程度與其各自相關(guān)的腦區(qū)局部腦血流量(rCBF)變動(dòng)相關(guān)，其抑郁程度與額中回、精神運(yùn)動(dòng)障礙與左側(cè)的中央前回、 TSH 水平與左側(cè)的枕中回等處的 rCBF 降低程度相關(guān)[5]，這些區(qū)域參與了神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的改變，導(dǎo)致患者出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、記憶力減退及睡眠障礙。但 SPECT 檢查存在成本高、放射性損傷、空間和時(shí)間成像的分辨率低、可復(fù)性不高等缺點(diǎn)。

　　隨著以 fMRI 為代表的顱腦功能影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，以及腦功能網(wǎng)絡(luò)的逐步形成，甲減造成腦功能變化的機(jī)制逐漸明朗起來。其中作為腦功能重要研究手段的靜息態(tài) fMRI 采集的是低頻信號(hào)（0.01-0.08Hz），可以反映基礎(chǔ)狀態(tài)下功能腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)，可謂是功能磁共振技術(shù)里程碑式的創(chuàng)新，被不同學(xué)者用于探討阿爾茲海默癥、抑郁癥、強(qiáng)迫癥等精神神經(jīng)疾病腦功能網(wǎng)絡(luò)的特性。

　　張立紅[6]等通過 fMRI 技術(shù)及 ReHo 法數(shù)據(jù)分析兩者結(jié)合起來，探討基礎(chǔ)狀態(tài)下初診且未經(jīng)診治的甲減伴神經(jīng)精神癥狀患者的腦功能特征，發(fā)現(xiàn)了差異腦功能區(qū)的存在，從腦自發(fā)活動(dòng)一致性這一角度探討了基礎(chǔ)狀態(tài)下甲減伴神經(jīng)精神癥狀患者的差異腦功能區(qū)、甲狀腺激素與情緒障礙的相關(guān)性。Yong-Wook Shin[7]等同樣通過靜息態(tài) fMRI 及 ReHo 法評(píng)估全甲狀腺切除術(shù)后急性甲減患者的腦功能特征，發(fā)現(xiàn)在急性甲減狀態(tài)下局部腦功能連接性增加，而腦功能連接性增加則伴隨著相對(duì)較差的智力表現(xiàn)以及抑郁狀態(tài)。這種相關(guān)性的發(fā)現(xiàn)為甲減伴發(fā)神經(jīng)精神癥狀的臨床診治及觀察療效提供更具有真實(shí)意義的影像學(xué)依據(jù)。

　　以上種種研究表明甲狀腺激素缺乏與人體的神經(jīng)精神活動(dòng)具有密切的關(guān)聯(lián)，研究其誘發(fā)神經(jīng)精神障礙的病理生理機(jī)制在客觀評(píng)價(jià)甲減的病情及預(yù)后方面具有重要作用。

　　進(jìn)一步的研究還可以對(duì)甲減伴發(fā)精神疾病自發(fā)腦活動(dòng)改變的區(qū)域進(jìn)行定位，闡明甲狀腺激素水平正常后差異腦功能區(qū)的恢復(fù)情況，從而可以為此類疾病的治療提供新思路。

　　說到治療，甲減伴發(fā)精神癥狀除了目前傳統(tǒng)的左甲狀腺素替代及對(duì)癥支持治療外，未來在神經(jīng)精神方面的治療還會(huì)有無限可能。比如基于靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的腦刺激術(shù)緩解精神神經(jīng)癥狀；或者研制出靶向作用腦區(qū)以及相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的新型精神類藥物等等。

　　無論是何種治療方法，我們都有理由相信其中伴隨著受激素調(diào)控的神經(jīng)元聯(lián)絡(luò)機(jī)制的微觀改變，更多的研究將解開這些疑問。

　　甲狀腺移植治療的研究現(xiàn)狀

　　甲狀腺功能減退癥是常見的內(nèi)分泌疾病，嚴(yán)重影響到患者的生存質(zhì)量和壽命。臨床上約90%以上的甲狀腺功能減退癥是因甲狀腺本身病變所致，主要包括先天性甲狀腺功能減退癥、橋本甲狀腺炎、Graves病患者手術(shù)后及131I治療后，以及甲狀腺腫瘤患者手術(shù)治療后的患者。目前臨床常用的治療手段主要是終身服用甲狀腺激素替代治療。一直以來，細(xì)胞、組織或器官移植治療是渴望徹底治愈疾病的一種有效手段。盡管內(nèi)分泌疾病的替代治療已相當(dāng)?shù)某墒?，但胰島，甲狀腺及甲狀旁腺等移植治療仍具有極大研究價(jià)值[1,2,3]。甲狀腺組織移植或甲狀腺細(xì)胞移植徹底治愈甲狀腺功能減退癥是內(nèi)分泌臨床醫(yī)師和患者共同的期望，而甲狀腺干細(xì)胞研究，為甲狀腺移植治療帶來新的方向。

　　與傳統(tǒng)藥物替代治療相比，有效的甲狀腺移植治療具有的優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在：首先，不需要終身口服藥物進(jìn)行替代治療，避免患者藥物治療依從性差的問題；其次，機(jī)體能夠按需求來進(jìn)行調(diào)節(jié)甲狀腺功能，來適應(yīng)外界環(huán)境的變化，避免了藥物替代治療過程中出現(xiàn)的甲狀腺功能減退或功能亢進(jìn)的現(xiàn)象；另外，避免長期甲狀腺素替代治療中出現(xiàn)的體重增加、冠心病、高血壓及骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)，從而提高患者生存質(zhì)量[4]。

　　一、甲狀腺組織與細(xì)胞移植

　　1．動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：

　　甲狀腺組織與細(xì)胞移植的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相對(duì)成熟，并且取得了顯著的治療效果。Dobrinja等[2]將大鼠甲狀腺腺切成0.5毫米薄片，在甲狀腺全切除術(shù)后在不同時(shí)間移植到大鼠左側(cè)腹直肌，每周監(jiān)測促甲狀腺素(TSH)，游離三碘甲酰原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)水平，移植30 d后，70%的自體移植病例移植成功，甲狀腺功能逐漸恢復(fù)；通過組織病理學(xué)觀察，能夠顯示出正常的甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)。

　　最近的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[5]，將24只豚鼠隨機(jī)分為甲狀腺全切除術(shù)組、自體移植和異體移植組，進(jìn)行為期8周觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲狀腺全切除術(shù)組，F(xiàn)T3/FT4逐漸減少，TSH水平逐漸增高。而自體移植與異體移植組，F(xiàn)T3/FT4逐步下降，隨后逐漸增加，TSH水平逐漸下降，直到甲狀腺功能恢復(fù)到正常水平。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，移植組的所有豚鼠均具有甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)。同樣，Arauchi等[6]采用組織-細(xì)胞層片技術(shù)重建三維甲狀腺模型。予以8周齡大鼠全甲狀腺切除，F(xiàn)T3和FT4水平隨之下降，使用甲狀腺細(xì)胞層片移植1周后，甲狀腺功能逐漸恢復(fù)，4周后甲減癥狀和甲狀腺功能得以顯著改善。

　　2．臨床試驗(yàn)：

　　早在1992年，Sheverdin等[7]報(bào)道了246例甲亢患者于手術(shù)治療后行甲狀腺組織自體移植的隨訪結(jié)果。發(fā)現(xiàn)甲亢手術(shù)并行甲狀腺自體移植的患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)有3.2%的患者出現(xiàn)了輕度的甲減表現(xiàn)，而6.6%的未行甲狀腺自體移植的患者出現(xiàn)了甲減，兩組的甲減發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。認(rèn)為甲狀腺組織的自體移植可能是防止甲亢手術(shù)治療后發(fā)生甲減的有效手段。

　　但是，隨后關(guān)于甲狀腺移植治療的研究報(bào)道較少，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如其他器官如腎臟、肝臟等研究的多，這或許與甲狀腺素的替代治療簡單，安全，有效，成本低廉等因素有關(guān)。另一項(xiàng)有價(jià)值的研究是2002年P(guān)ankaj等[8]對(duì)7例Graves病患者和8例多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者采取甲狀腺次全切除術(shù)治療后，并將3～5 g甲狀腺組織移植到患者的胸鎖乳突肌。發(fā)現(xiàn)6例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者經(jīng)移植治療，恢復(fù)甲狀腺功能，而7例Graves病患者中有4例恢復(fù)甲狀腺功能。但在移植后6個(gè)月內(nèi)，所有的多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者的甲狀腺功能均能維持在正常水平，而僅有1例Graves病患者甲狀腺功能正常。

　　自體甲狀腺組織移植治療甲狀腺功能減退癥因不存在排斥反應(yīng)，效果明顯。但需要明確的是，移植多少甲狀腺組織才能使甲狀腺功能保持在正常功能，移植部位的選擇及移植后的長期效果如何，可能還需要更多樣本、更長期的跟蹤隨訪來評(píng)價(jià)。

　　二、甲狀腺干細(xì)胞移植

　　1．胚胎干細(xì)胞移植：

　　目前，人類干細(xì)胞的研究仍是細(xì)胞再生治療的熱點(diǎn)之一，甲狀腺胚胎干細(xì)胞研究也取得積極進(jìn)展。Lin等[9]闡述了關(guān)于甲狀腺干細(xì)胞分化和增殖的分子機(jī)制，并成功地建立了從未分化的胚胎干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)產(chǎn)生甲狀腺細(xì)胞的培養(yǎng)體系，并且鑒定了誘導(dǎo)的甲狀腺細(xì)胞的表型和特征。Jiang等[10]通過實(shí)驗(yàn)首先將小鼠胚胎干細(xì)胞形成胚狀體，然后使其誘導(dǎo)分化，最終所產(chǎn)生的細(xì)胞能夠表達(dá)甲狀腺細(xì)胞特異性蛋白、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF-1)和表型配對(duì)盒基因8抗原(PAX-8)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)分化的細(xì)胞具有與成年人相似的甲狀腺超微結(jié)構(gòu)特征。進(jìn)一步的研究表明[11]，表達(dá)PAX8的小鼠胚胎干細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化成甲狀腺濾泡樣細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠表達(dá)甲狀腺特異性基因鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS)、促甲狀腺素受體(TSHR)、甲狀腺球蛋白(TG)和甲狀腺過氧化物酶(TPO)。

　　最為值得關(guān)注的是胚胎干細(xì)胞的移植治療。Antonica等[12]在體外將小鼠胚胎干細(xì)胞分化為甲狀腺濾泡細(xì)胞，將細(xì)胞移植到甲減模型小鼠體內(nèi)后，這些濾泡細(xì)胞具有攝碘功能以及能夠合成和釋放甲狀腺激素，明顯改善了小鼠的甲減癥狀。首次證實(shí)了在體外小鼠胚胎干細(xì)胞可以被誘導(dǎo)分化為甲狀腺濾泡細(xì)胞，并且在移植體內(nèi)后具有一定的甲狀腺功能，為臨床甲狀腺干細(xì)胞移植奠定了前期基礎(chǔ)。

　　但是，關(guān)于胚胎干細(xì)胞的調(diào)控程序性細(xì)胞生長和分化的機(jī)制仍然不十分明了，仍需要進(jìn)一步研究。另外，由于倫理學(xué)的因素，胚胎干細(xì)胞的臨床研究還有諸多限制，在一定程度上也很難付諸實(shí)施。

　　2．骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植：

　　目前，使用成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向各種類型細(xì)胞的誘導(dǎo)分化研究成為干細(xì)胞研究的熱點(diǎn)之一。關(guān)于甲狀腺的間充質(zhì)干細(xì)胞研究不多，國內(nèi)有人[13]通過分離培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，應(yīng)用促甲狀腺素、胰島素等試劑進(jìn)行誘導(dǎo)分化。于誘導(dǎo)培養(yǎng)第7天可見分化細(xì)胞中有甲狀腺細(xì)胞特有基因TSHR的表達(dá)；第9天檢測到分化細(xì)胞中甲狀腺細(xì)胞標(biāo)記物TTF-1的表達(dá)。初步表明了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以在體外誘導(dǎo)分化為"甲狀腺細(xì)胞"。但是否具有攝碘功能，能否合成和釋放甲狀腺激素等正常的甲狀腺功能仍然需要進(jìn)一步研究。到目前為止，仍未見到有關(guān)的臨床試驗(yàn)報(bào)道。

　　另外，此類研究不多，仍需要更多的研究闡明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向甲狀腺細(xì)胞分化的途徑以及誘導(dǎo)條件。盡管骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有來源豐富、易于采集、無異體排斥反應(yīng)、無倫理學(xué)爭議等諸多優(yōu)點(diǎn)，但能否誘導(dǎo)分化為具有正常功能的甲狀腺細(xì)胞，并通過移植方法來治療甲狀腺功能減退癥仍需深入研究。

　　3．成體干細(xì)胞移植：

　　研究認(rèn)為，在小鼠和人的甲狀腺存在成體干細(xì)胞，并且這些干細(xì)胞具有自我更新和損傷后再生的特性[14]。其實(shí)，早在1992年Dumont等[15]就提出假設(shè)，認(rèn)為在人成體甲狀腺組織內(nèi)存在甲狀腺干細(xì)胞。2006年Thomas等[16]通過分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺腫的組織切片和培養(yǎng)的甲狀腺細(xì)胞，以及HTh74、HTC、C643、XTC133等甲狀腺癌細(xì)胞株，可表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物OCT4和早期的內(nèi)胚層標(biāo)志物GATA-4、HNF4a和PAX8。隨后Lan等[17]成功地對(duì)人甲狀腺成體干細(xì)胞進(jìn)行分離、培養(yǎng)及誘導(dǎo)分化，證明了在甲狀腺細(xì)胞中存在一定量的干細(xì)胞，在體外能夠分化成具有一定生物學(xué)功能的甲狀腺細(xì)胞。同樣，亦有證據(jù)表明[18]，使用表皮生長因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子進(jìn)行甲狀腺細(xì)胞培養(yǎng)，獲得的甲狀腺干細(xì)胞具有CD34＋細(xì)胞的特征，具有自我復(fù)制能力。并且在分化條件下，生成甲狀腺濾泡細(xì)胞和產(chǎn)生甲狀腺激素。

　　近期，本課題組研究發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇可促進(jìn)甲狀腺干細(xì)胞增殖，并可維持甲狀腺干細(xì)胞球的形成，提示雌激素誘導(dǎo)的甲狀腺干細(xì)胞過度增殖可能與女性甲狀腺腫瘤發(fā)病增高相關(guān)[19]。甲狀腺成體干細(xì)胞的研究為甲狀腺干細(xì)胞移植奠定了理論基礎(chǔ)。然而，今后的研究需要明確甲狀腺干細(xì)胞在分化進(jìn)程中可能出現(xiàn)的變異及與甲狀腺腫瘤之間的關(guān)系等[20,21]。

　　三、甲狀腺干細(xì)胞移植面臨的問題

　　相對(duì)于甲狀腺組織和細(xì)胞移植，干細(xì)胞移植還面臨許多問題亟待解決。首先，要有適當(dāng)?shù)呐咛ジ杉?xì)胞或成體干細(xì)胞來源，并且能夠保證在體外擴(kuò)增到足夠多的成熟甲狀腺細(xì)胞；其次，這些移植的細(xì)胞必須能夠運(yùn)輸?shù)饣铩⒌饣谞钕偾虻鞍?、合成甲狀腺球蛋白、在生理上能夠?chǔ)存和釋放甲狀腺激素；再者，移植使用的甲狀腺細(xì)胞的增殖能力能夠受到機(jī)體的調(diào)控，以避免在體內(nèi)過度增殖導(dǎo)致甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥，以及避免移植的甲狀腺細(xì)胞發(fā)生變異導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；最后，如果患者存在自身免疫反應(yīng)，即使能夠進(jìn)行成體干細(xì)胞移植，但也難以改變其自身免疫狀態(tài)，因此移植成功與否的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)是避免接受移植者的甲狀腺細(xì)胞再次受到免疫系統(tǒng)的破壞。

　　綜上所述，甲狀腺組織及細(xì)胞移植在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中已經(jīng)取得明確效果，甲狀腺干細(xì)胞移植在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面也取得了一定進(jìn)展。盡管目前面臨一些問題，相信隨著研究的不斷深入，甲狀腺干細(xì)胞移植治療將會(huì)為時(shí)不遠(yuǎn)。

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