Graves 眼病：戒煙更待何時

　　「吸煙有害健康」早已家喻戶曉，如今加入戒煙大軍的人也越來越多。對于患有各類慢性疾病的人群而言，有時戒煙是一種必需，而非選擇。我們下面看到的 Graves 眼病患者，便是這樣的一類人群。

　　Graves 眼病 (Graves’  ophthalmopathy，GO)，作為 Graves 病 (Graves’  disease，GD) 最常見的甲狀腺外表現，為大家耳熟能詳。自 Hagg 和 Asplund 發(fā)現吸煙與 GO 存在關系以來，大量研究都證明了吸煙是 GO 的危險因素。吸煙不僅增加 GO 的發(fā)病率，而且降低治療的反應性，對患者的傷害可謂是「雪上加霜」。

　　那么吸煙對于 GO 影響具體如何？

　　又是通過何種機制發(fā)生的呢？

　　1987 年 Hagg 和 Asplund 最初的流行病學研究中，在當時尚無眼部表現的 Graves 病患者中，吸煙者比例為 46%，無病對照組中吸煙者比例僅為 31%，患者中吸煙者的比例明顯高于無病組，提示吸煙可能增加 GD 的發(fā)病率，而 GO 作為 GD 最常見的甲狀腺外表現，在此研究中被設定為「以后會發(fā)生」，因此他們認為吸煙亦可增加 GO 的發(fā)病率[1]。

　　隨后一系列臨床研究均證實，GO 無論與無病對照組還是無眼部表現的 Graves 病患者相比，吸煙的暴露率明顯高于其他兩組，且具有統(tǒng)計學意義，提示吸煙增加 GO 的發(fā)病風險[2]。

　　顯然，由于研究中假設當時無眼部表現的 GD 患者最終會發(fā)生 GO，所以具有較大爭議，但這些研究依然使各方面開始關注吸煙與 GO 的關系。

　　2005 年，另一項研究發(fā)現在青少年吸煙率 ≥ 25% 的國家，52% 的 GO 少年患者年齡不到 10 歲[3]。介于 10 歲以下兒童主動吸煙的可能性極小，如此高的 GO 比例說明被動吸煙也起到了很重要的作用。

　　在臨床治療方面，內分泌醫(yī)生和眼科醫(yī)生們均有相關發(fā)現。2003 年，Eckstein 等研究發(fā)現吸煙影響治療期間 GO 的病程發(fā)展，并且呈劑量相關性；吸煙患者對于治療的反應被延遲，而且效果被顯著降低；非吸煙患者治療后，臨床活動性評分 (CAS) 降低得更快，眼球活動度改善的范圍更廣。

　　2005 年，Kahaly 等報道，在活動性和嚴重 GO 患者中，盡管靜脈注射糖皮質激素比口服激素有更好的效果且耐受性更好，但是吸煙顯著降低患者對治療的反應[4]。這兩則報道都從內科治療的角度明確提示了吸煙與治療反應性之間存在劑量關系。

　　2011 年，一項發(fā)表在 Ophthalmology 期刊上的英國研究表明，吸煙的 GO 患者因為出現斜視而不得不接受斜視矯正手術的概率為非吸煙者的 2 倍（危險比 HR 2.19），這意味著眼科醫(yī)生的工作量及工作難度有所增加，從外科的角度說明了吸煙的 GO 患者在治療過程中更加棘手。

　　對于上述發(fā)現的產生機制，有學者提出吸煙會影響免疫監(jiān)視，導致對 T-輔助細胞克隆的調控能力降低，而這種調控對于自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生是非常重要的因素[5]。

　　除此之外，吸煙能增加甲狀腺自身抗原的產生，甲狀腺自身抗原能與眼部肌肉交互作用，引起肌肉的彈性降低[5,6]。此外，氧化應激和缺氧被認為在 GO 的發(fā)生發(fā)展中也占有重要的作用。

　　Tsai 等發(fā)現，在 GO 患者中，吸煙者其 8-OHdG（氧化性 DNA 損傷的指標）水平明顯高于非吸煙者[7]，Burch 等發(fā)現，GO 患者眼后結締組織培養(yǎng)出的成纖維細胞，其增生被過氧化物所抑制，且呈劑量相關性[8]；Metcalfe 等研究發(fā)現，缺氧會產生大量氧自由基，其會導致成纖維細胞分泌大量葡萄糖胺聚糖和表達熱休克蛋白 72，從而引起眼眶組織和眼外肌水腫、變性、體積增加，引起眼球突出、眼瞼退縮、暴露性角膜炎等臨床表現[9]。

　　近年來的各種研究均證實了吸煙是 GO 發(fā)生、進展的獨立危險因素。對于醫(yī)療機構和醫(yī)療工作者而言，為了使診療方案的實施獲得更好的效果，目前需要科學合理、具有循證醫(yī)學意義的研究，來揭示戒煙對于 GO 的輔助療效，引導患者積極主動地戒煙，如進行一個大樣本、長時期的前瞻性巢式病例對照研究等。

　　維生素D真是橋本甲狀腺炎治療秘方嗎

　　眾所周知，橋本氏甲狀腺炎是臨床上常見的自身免疫性甲狀腺炎癥。這些年來，其發(fā)病率迅速增加，甚至有報道稱其發(fā)病率與甲亢相近，引起了大家的關注。

　　但是橋本甲狀腺炎發(fā)病的機制尚是迷霧重重。當然，多數學者還是認為其與多種因素導致的甲狀腺自身免疫，例如Thl/Th2 失衡、Thl細胞活性增強有關[1]。

　　巧合的是，有研究發(fā)現維生素D在自身免疫性疾病過程中發(fā)揮著巨大作用：維生素D能夠抑制Th1細胞分泌的細胞因子(IL-2,IFN-γ)，上調Th2細胞和調節(jié)性T細胞活性，從而調控Thl/Th2免疫偏移[2-6]，減少甲狀腺的自身免疫反應。維生素D經腸道吸收與維生素D結合蛋白(DBP)結合后轉運至肝臟被羥化為25(OH)D3，隨后在腎臟加工合成1,25(OH)2D3。它與維生素D受體（VDR）結合后發(fā)揮生物學功能，而甲狀腺細胞當然含有豐富的此類受體歡迎維生素D的到來。

　　在上述前提下，似乎一切都是合理的：維生素D缺乏的確與橋本氏甲狀腺炎的發(fā)生存在密切的關系。自然有很多學者也想到了這一點，因此他們做了很多驗證的工作，比如在Tamer等的研究中，橋本甲狀腺炎患者血清維生素D水平低于健康人群的維生素D水平，橋本甲狀腺炎患者維生素D缺乏率為92%，而健康人群為63%[7]。再比如，Kivity等也發(fā)現，自身免疫性甲狀腺疾病患者中的維生素D缺乏率為79%，而非自身免疫性甲狀腺疾病人群中維生素D的缺乏率僅為 52%[3]。

　　當然也有相當多的國內研究，如杜麗莉在統(tǒng)計中發(fā)現橋本氏甲狀腺炎患者存在1,25(OH)2D3缺乏，提示1,25(OH)2D3在甲狀腺自身免疫過程中發(fā)揮一定作用；補充維生素D具有降低甲狀腺自身抗體，抑制甲狀腺自身免疫反應的作用[8]。也有人發(fā)表文章稱維生素D缺乏者更容易發(fā)生橋本甲狀腺炎，即維生素D為橋本甲狀腺炎的保護性因素（OR值為0.969，P<0.01）[9]。并且有相當多的證據都支持這個猜想。

　　正當我們都欣喜于這個結論的時候，2016年發(fā)布的一項研究引起了大家的關注，作者提出了一個問題：維生素D缺乏與橋本氏甲狀腺炎真的相關？Joseph Yasmeh等人選取了兩個組，分別為由甲狀腺抗體診斷的橋本氏甲狀腺炎和健康對照組，每組都將按性別分開比較，校正年齡及BMI變量后進行比較，發(fā)現女性患者中，高發(fā)生率的維生素D缺乏與橋本氏甲狀腺炎居然并沒有密切關聯[10]。該研究在討論男性患者時卻依舊與之前結論相符合。

　　這對之前的觀念產生了巨大的影響，當我們控制變量——性別的時候，其結果變化截然不同，尤其是女性。在橋本氏甲狀腺炎的女性患者與健康女性患者都具有相對較低的維生素D缺乏率，并未表現出統(tǒng)計學差異，這可能與橋本氏甲狀腺炎女性患者增加維生素D攝入有關。而且另外也用研究早已提出，性別是該研究中很關鍵的混雜變量，它直接影響了這兩者之前的關系變化[3,7,11,12]。 這也引起了我們對之前結論（即維生素D缺乏與橋本氏甲狀腺炎具相關性）的思考。值得注意的是，現階段的該類型研究幾乎都沒有較大樣本量。

　　橋本氏甲狀腺炎的發(fā)生機制至今尚未明確，牽涉到基因、染色體及環(huán)境等多方面因素，且這些因素尚存爭議，比如維生素D受體與橋本氏甲狀腺炎發(fā)生通路具有相關性既有表示支持的證據[13,14]，也有持相反意見的證據[15]。當維生素D受體通路不能影響甲狀腺炎的發(fā)生發(fā)展時，維生素D缺乏對橋本氏甲狀腺炎的說法自然也就不告而破。總體看來，現在的研究尚缺乏完整性，有很多空白尚需補全。

　　可能按照最初的想法，維生素D可能成為預防和治療橋本氏甲狀腺炎的良藥秘方，它的缺乏被認為可以導致橋本氏甲狀腺炎的發(fā)生，甚至其它自身免疫性甲狀腺炎。但隨著更多研究及論證的出現，發(fā)現其作用因性別不同體現出統(tǒng)計差異，維生素D的“良方”身份也得到質疑，當然更多的研究還在繼續(xù)，數據也將不斷的更新，我們相信未來對這一領域的了解能比現在更清楚。

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