軟組織肉瘤(soft-tissuesarcomas,STS)是起源于間葉組織的惡性腫瘤，主要來(lái)源于(脂肪、平滑肌、橫紋肌、滑膜、纖維、間皮等)。軟組織肉瘤治療是以手術(shù)為主的多學(xué)科治療，而化療和分子靶向治療作為全身治療方法成為該腫瘤治療的重要組成部分。化療藥物耐藥性是某些STS化療療效欠佳的重要因素，也成為當(dāng)今STS化療研究的熱點(diǎn)。本文將對(duì)軟組織肉瘤在化療、化療藥物耐藥、以及分子靶向治療近幾年進(jìn)展做簡(jiǎn)要闡述。

STS是一類多發(fā)生于中青年患者四肢和軀干的少見(jiàn)惡性腫瘤，主要來(lái)源于脂肪、肌肉、神經(jīng)、滑膜、纖維、間皮等組織[1]。STS的治療包括手術(shù)、放療、化療以及分子靶向治療在內(nèi)的個(gè)體化治療模式，具體方案的選擇需依據(jù)組織學(xué)亞型、分子遺傳學(xué)特點(diǎn)、分期及預(yù)后因素等[2]?；熥鳛橹饕獌?nèi)科全身治療手段，不僅有助于提高腫瘤R0切除率、增加保肢率，而且還可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移晚期患者生存期[3]?？傊?，化療仍是目前治療軟組織肉瘤最主要的內(nèi)科手段，主要分為新輔助化療、輔助化療、熱灌注化療、以及姑息性化療[4]。而分子靶向治療也是近年來(lái)治療STS的一項(xiàng)新型方法，可單藥也可聯(lián)合化療藥物使用，該治療方法具有對(duì)患者不良反應(yīng)輕、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注[5]。

化療藥物

一線藥物及方案

阿霉素(ADM)、異環(huán)磷酰胺(IFO)

STS的一線化療藥物主要是ADM和IFO[6]。ADM是STS標(biāo)準(zhǔn)的一線化療藥物。一線化療方案推薦ADM單藥75mg/m2，每3周為1個(gè)周期，不推薦增加ADM的劑量密度或序貫除IFO以外的其他藥物;與ADM相比，IFO無(wú)療效和不良反應(yīng)優(yōu)勢(shì)。對(duì)于無(wú)法耐受或拒絕蒽環(huán)類藥物的患者，一線化療可推薦IFO單藥8～10mg/m2，每3周為1個(gè)周期，不推薦大劑量IFO(12～14g/m2)或持續(xù)靜脈滴注作為輔助治療[2]。RyanCW等[7]在一項(xiàng)III期臨床藥物研究中表明：接受ADM+IFO組與ADM+安慰劑組相比，PFS無(wú)顯著差異，并再次證實(shí)ADM是治療STS的基石。也有報(bào)道稱[8]：ADM聯(lián)合IFO術(shù)前化療方案在治療軟組織肉瘤中是可行的，也適用于老年患者，盡管3或4級(jí)血液學(xué)毒性常見(jiàn)，但化療劑量強(qiáng)度優(yōu)異。

表阿霉素(EPI)、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素(PLD)

隨著對(duì)ADM和IFO的臨床應(yīng)用以及研究深入，發(fā)現(xiàn)其具有一定的毒副作用。EPI和PLD在心臟毒性和血液學(xué)毒性方面均小于ADM，但治療軟組織肉瘤的療效并不優(yōu)于ADM。PLD相對(duì)于ADM具有半衰期長(zhǎng)、心臟毒副作用小等優(yōu)勢(shì)，尤其適用于對(duì)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量ADM心臟毒性敏感和有心臟疾病的患者[9]。有研究報(bào)道，PLD已成為艾滋病相關(guān)性卡波濟(jì)肉瘤(AIDS—KS)的一線化療藥物[10]。

二線藥物及方案

二線化療一般指針對(duì)一線化療治療STS后失敗而選用的藥物，目前尚無(wú)公認(rèn)的二線化療藥物及其方案。

對(duì)于一線化療已使用過(guò)ADM+IFO方案且PFS≥1年者，可以考慮再次使用原方案治療，推薦如下[2]：

(1)一線化療未用ADM和IFO：ADM±IFO方案。

(2)一線化療已用ADM或IFO：ADM和IFO兩藥可以互為二線。

(3)一線化療已用ADM和IFO：ADM或IFO單藥高劑量持續(xù)靜脈滴注。

當(dāng)使用ADM±IFO方案輔助化療后不足1年復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，可選用二線藥物單用或聯(lián)合使用。一般總結(jié)如下[2]：

(1)吉西他濱(GEM)：平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二線化療藥物。

(2)達(dá)卡巴嗪(DTIC)：平滑肌肉瘤和孤立性纖維瘤的二線化療藥物。

(3)曲貝替定(ET-743)：歐洲藥品管理局批準(zhǔn)曲貝替定1.5mg/m2，每3周為1個(gè)周期，用于治療蒽環(huán)類藥物和IFO治療失敗，或不適合這些藥物治療的晚期軟組織肉瘤患者，主要用于治療平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤，尤其是黏液樣/圓細(xì)胞型脂肪肉瘤。

(4)艾瑞布林(E7389)：艾瑞布林1.4mg/m2，第1、8天，每3周為1個(gè)周期。平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二線化療藥物。

(5)聯(lián)合化療：GEM+多西他賽可作為平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二線首選化療方案，GEM+DTIC、GEM+長(zhǎng)春瑞濱作為二線聯(lián)合化療方案，較單藥有生存優(yōu)勢(shì)。

隨著對(duì)STS不同腫瘤分期以及組織學(xué)特性的研究深入，發(fā)現(xiàn)有些二線藥物具有一定的治療特異性。早起有報(bào)道稱每周使用多西他賽(Docetaxel,TXT)治療晚期、復(fù)發(fā)、或難治性AIDS-KS患者更具有安全性和合理性[11]。

新型藥物及方案

新型化療藥物的出現(xiàn)在某些病理類型的STS方面已顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和地位，同時(shí)在很大程度上也豐富了現(xiàn)有的STS治療方案。目前較常見(jiàn)的新型化療藥有如下：

(1)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑：拓?fù)涮婵?Topotecan,TPT)和伊立替康(Irinotecan,CPT-11)是兩種常用的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。TPT是治療轉(zhuǎn)移性STS的代表藥物，臨床上多用于惡性程度較高的兒童實(shí)體腫瘤[12]。而CPT-11對(duì)不可切除膠質(zhì)母細(xì)胞瘤前期治療是安全且可以接受的[13]。

(2)替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)：TMZ是一種新型口服烷化劑，對(duì)平滑肌肉瘤有活性，有研究表明TMZ聯(lián)合其他二線藥物對(duì)子宮平滑肌肉瘤有較好的臨床效果，其最大的優(yōu)點(diǎn)是使用方便[14]。

(3)培美曲塞(Pemetrexed,PMT)：PMT是多靶點(diǎn)抗葉酸細(xì)胞毒藥物，一般用于一線藥物治療STS失敗后的患者，其優(yōu)點(diǎn)是化療耐受性好。HartmannJT研究團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)臨床研究中對(duì)難治性STS患者靜脈注射培美曲塞，劑量為每21天500mg/m2，直至出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)，結(jié)果表明患者耐受性好，療效中等，對(duì)病情平穩(wěn)患者緩解率較高[15]。

(4)ABT-751：ABT-751是一種作用于微管蛋白的新型抗有絲分裂藥物，為口服劑型，劑量為100mg/Kg，連服5天，休息5天，再重復(fù)一次，21天為一個(gè)周期。在一項(xiàng)針對(duì)ABT-751干預(yù)的不同STS的組間實(shí)驗(yàn)研究中，神經(jīng)母細(xì)胞瘤組似乎對(duì)這種藥物更敏感，在橫紋肌肉瘤和腎母細(xì)胞瘤中也有一定的敏感性[16]。

(5)葡磷酰胺(Glufosfamide)：葡磷酰胺為一種新型烷化劑類抗腫瘤藥，其作用機(jī)制是在葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SAAT1的作用下被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，從而通過(guò)水解釋放異磷酰胺氮芥發(fā)揮抗腫瘤作用。有研究者[17]將STS細(xì)胞移植到小鼠中建立動(dòng)物模型，然后用葡磷酰胺干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)mRNA的表達(dá)受到抑制。

(6)帕利伐米(Palifosfamide)：帕利伐米是一種新型DNA交叉連接復(fù)合物，是IFO的活性代謝物，一般聯(lián)合ADM治療STS比單用ADM效更佳[7]。早在2008年，歐盟EMEA孤兒藥品委員會(huì)已批準(zhǔn)帕利伐米治療STS的孤兒藥資格。

(7)Eribulin(E7389,NSC-707389,Eisai)：Eribulin是軟海綿素B經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化后得到的一個(gè)大環(huán)酮類似物，一種新型非紫杉類微管動(dòng)力抑制劑，能一定程度上抑制微管蛋白的聚合。

(8)TH-302(ThresholdPharma)：是一種含有2-硝基咪唑的溴基類似物，是基于IFO具有DNA交聯(lián)毒性合成的非手性氨基磷酸酯芥。TH-302聯(lián)合ADM治療STS比單藥效果更佳，即PFS、總生存期都明顯高于單藥治療[18]。

化療策略

新輔助化療

新輔助化療即術(shù)前給予的化療，也稱誘導(dǎo)化療，具體方式包括靜脈化療、選擇性局部動(dòng)脈灌注、及隔離肢體熱灌注化療等。新輔助化療的實(shí)施可以縮小腫瘤范圍、防止腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這對(duì)手術(shù)完整切除腫瘤創(chuàng)造了很好的條件。但由于缺乏新輔助化療對(duì)中、低危STS患者獲益依據(jù)，美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)在STS臨床實(shí)踐指南(V.2.2012)中不常規(guī)推薦新輔助化療。

我國(guó)研究人員結(jié)合新輔助化療在臨床中的應(yīng)用體會(huì)，總結(jié)如下[2]：對(duì)一期切除困難或不能獲得R0切除，且對(duì)化療敏感的成人高級(jí)別軟組織肉瘤，可以使用新輔助化療。

具體適應(yīng)證：①化療相對(duì)敏感的高級(jí)別軟組織肉瘤；②腫瘤體積較大，與周圍重要血管神經(jīng)關(guān)系密切，預(yù)計(jì)無(wú)法一期R0切除或保肢治療；③局部復(fù)發(fā)需要二次切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移行姑息手術(shù)前。

術(shù)前化療推薦方案：阿霉素(ADM)±異環(huán)磷酰胺(IFO)方案或MAID方案(美司鈉+阿霉素+異環(huán)磷酰胺+達(dá)卡巴嗪)。WangB[19]等回顧性分析了28例接受術(shù)前2個(gè)周期和6個(gè)周期術(shù)后新輔助化療的STS患者，包括靜脈順鉑(DDP)(120mg/m21天),1周后用5天2g/m2異環(huán)磷酰胺(IFO)和3天30mg/m2阿霉素(ADM)。

結(jié)果表明術(shù)前化療平均腫瘤縮小30%±11.3%，22例>15cm腫瘤縮小了43%±7.8%。部分緩解12例，病情穩(wěn)定14例，病情進(jìn)展2例?？陀^有效率為42.9%。疾病控制率為92.9%，所有患者的化療耐受性良好。也有一項(xiàng)研究回顧性分析了57例接受新輔助化療治療的患者，采用蒽環(huán)類和烷化劑聯(lián)合治療，隨后10年中進(jìn)行手術(shù)切除。結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)性、局限性、高級(jí)別STS患者接受化療后有絲分裂計(jì)數(shù)(MC)和存活腫瘤(VT)的數(shù)量顯著減少[20]。

輔助化療

輔助化療是對(duì)身體的腫瘤進(jìn)行手術(shù)和放療前后，應(yīng)用化療縮小原發(fā)腫瘤、消滅殘存微小轉(zhuǎn)移灶，以減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的方法。尤其對(duì)于復(fù)發(fā)的橫紋肌肉瘤和尤文肉瘤家族腫瘤療效確切，特別是多藥方案是最具組織攻擊性的必要條件[21]。如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤與周圍血管、神經(jīng)粘連緊密，或腫瘤包膜不完整、切除殘留、或術(shù)后再次復(fù)發(fā)的患者，均推薦輔助化療。

對(duì)于Ⅰ期有安全外科邊界的軟組織肉瘤患者，不推薦輔助化療；對(duì)于Ⅱ～Ⅲ期患者，建議術(shù)后放療±輔助化療，對(duì)有以下情況的Ⅱ～Ⅲ期患者強(qiáng)烈推薦術(shù)后輔助化療(2A類推薦)[2]：①化療相對(duì)敏感；②高級(jí)別、深部、直徑>5cm；③手術(shù)未達(dá)到安全外科邊界或局部復(fù)發(fā)二次切除后的患者。橫紋肌肉瘤建議術(shù)后輔助化療12個(gè)周期，骨外骨肉瘤12～15個(gè)周期，骨外尤文肉瘤16～18個(gè)周期。除此以外的其他軟組織肉瘤的輔助化療一致推薦ADM±IFO方案，建議化療6個(gè)周期。

熱灌注化療

熱灌注化療既能提高腫瘤局部藥物濃度，同時(shí)還能利用局部熱效應(yīng)(38℃～39℃)進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞，從而提高腫瘤廣泛切除率以增加保肢機(jī)會(huì)。熱灌注化療可與術(shù)前靜脈化療、放療等治療手段同步或序貫進(jìn)行。由于熱灌注化療聯(lián)合治療不良反應(yīng)較重，因此，推薦功能狀態(tài)(performancestatus,PS)評(píng)分為0～1分、病理分級(jí)為2～3級(jí)且腫瘤體積巨大、腫瘤與重要血管神經(jīng)粘連緊密且預(yù)期常規(guī)新輔助化療后仍難以獲得R0切除或需要保肢的患者采用。

早期KoSH[22]等對(duì)注入黑色素瘤細(xì)胞的無(wú)胸腺大鼠進(jìn)行常溫(37.5℃)或高熱(43℃)聯(lián)合替莫唑胺治療15分鐘后，發(fā)現(xiàn)熱療聯(lián)合替莫唑胺相對(duì)于正常體溫下輸注替莫唑胺產(chǎn)生的最小腫瘤生長(zhǎng)延遲了10.4天(P=0.02)。我國(guó)研究者對(duì)12例IIB期的肢體STS患者行肢體隔離熱灌注化療術(shù)，結(jié)果12例肢體隔離熱灌注化療后2天均出現(xiàn)患肢腫脹、皮溫升高，化療后7～10天達(dá)到高峰，化療后10天腫脹逐漸消退、皮溫逐漸下降，化療后2周原發(fā)病灶表現(xiàn)為不同程度的腫瘤縮小、皮膚移動(dòng)性增大、患肢周徑縮小[23]。

姑息性化療

當(dāng)確診STS時(shí)或術(shù)后已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、以及處于晚期或復(fù)發(fā)后無(wú)法手術(shù)切除的患者，積極有效的姑息性化療有利于減輕癥狀、延長(zhǎng)生存期和提高生活質(zhì)量，但對(duì)老年STS患者的總生存率較差[24]。如果處于進(jìn)展期STS以化療為主綜合治療，患者一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。

因此，指南指出對(duì)于多次多線化療失敗，已經(jīng)證明很難從化療中獲益，且美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(EasternCooperativeOncologyGroupPerformanceStatus,ECOG-PS)評(píng)分>1分的患者，不推薦再次化療[2]。

化療藥物耐藥性機(jī)制研究

軟組織肉瘤常規(guī)化療療效較差，一般認(rèn)為與腫瘤的多藥耐藥(multidrugresistance，MDR)有關(guān)。MDR常與有關(guān)MDR基因的擴(kuò)增、相關(guān)MDR蛋白的過(guò)表達(dá)、酶活性的降低或升高以及DNA修復(fù)能力的增強(qiáng)密切相關(guān)[25]。

mdrl基因蛋白與軟組織肉瘤的MDR：一般認(rèn)為mdr1編碼的跨膜糖蛋白P-gp由ATP供能發(fā)生能量依賴性變構(gòu)時(shí)，通過(guò)疏水區(qū)形成的通道將抗腫瘤藥物泵出細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物蓄積下降而發(fā)生MDR[26]。

谷胱甘肽及谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶與軟組織肉瘤的MDR：谷胱甘肽-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GSH-GST)是一組具有解毒功能的同工酶家族系統(tǒng)。GST不僅能催化谷胱甘肽與親電物質(zhì)結(jié)合，而且能和親脂性細(xì)胞毒藥物結(jié)合，其機(jī)制通過(guò)增加水溶性、促進(jìn)代謝來(lái)抵抗化療藥細(xì)胞毒作用[27]。

MDR相關(guān)蛋白(MRP)與軟組織肉瘤：MRP與MDRI基因同屬于ATP結(jié)合膜蛋白多基因家族，定位于細(xì)胞膜上，與ATP有結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)引起細(xì)胞內(nèi)藥物分布改變、減少重要攻擊靶點(diǎn)藥物而導(dǎo)致耐藥[27]。

蛋白激酶和軟組織肉瘤：蛋白激酶C(PKC)可能通過(guò)磷酸化耐藥基因編碼的膜蛋白調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)運(yùn)功能，或者通過(guò)核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄，參與腫瘤的多藥耐藥形成[28]。

肺耐藥蛋白(LRP)：LRP參與調(diào)控核物質(zhì)交換和囊泡運(yùn)輸，其引起多藥耐藥可能與如下機(jī)制有關(guān)[29]：①通過(guò)將進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，使得以細(xì)胞核為靶點(diǎn)的藥物不能進(jìn)入細(xì)胞核；②使胞質(zhì)中的藥物運(yùn)至囊泡，通過(guò)胞吐方式將藥物排至胞外；③以DNA為靶點(diǎn)，通過(guò)核靶點(diǎn)屏蔽機(jī)制引起MDR。

分子靶向治療

靶向藥物可單用也可聯(lián)合化療使用，盡管其臨床獲益率高、不良反應(yīng)輕、及耐受性好，改善了患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)了生存期，但近期療效不及化療，主要作為局部晚期無(wú)法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的二、三線治療。

伊馬替尼(Imatinib)：在STS分子靶向治療中，伊馬替尼可謂是開(kāi)創(chuàng)了先河，同時(shí)也是分子靶向治療中最成功的范例。最先的研究關(guān)注與伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼對(duì)隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)抗腫瘤作用明顯，伊馬替尼仍然是局部不可切除/轉(zhuǎn)移性DFSP的金標(biāo)準(zhǔn)[30]。

索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)：索拉非尼是一種雙芳基尿素類口服多激酶抑制劑，而舒尼替尼是多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑。索拉非尼對(duì)晚期血管肉瘤療效較好，而舒尼替尼對(duì)脂肪肉瘤有更好的抗腫瘤作用[31]。

帕唑帕尼(Pazopanib)：帕唑帕尼是一種新型多靶點(diǎn)抗血管生成劑，美國(guó)食品和藥物管理局于2012年4月26日批準(zhǔn)，帕唑帕尼800mg，口服，1次/d，治療既往化療失敗、除脂肪肉瘤和胃腸道間質(zhì)瘤以外的晚期軟組織肉瘤。該藥也是目前唯一取得治療軟組織肉瘤(非脂肪肉瘤和胃腸道間質(zhì)瘤)適應(yīng)證的分子靶向藥物[2]。

MartínBrotoJ等[32]對(duì)大量回顧性研究和前瞻性隨機(jī)研究的結(jié)果進(jìn)行分析并得出結(jié)論：除了ADM±IFO仍然是大多數(shù)STS亞型的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案外，帕唑帕尼也可以作為新型靶向藥物治療三種更常見(jiàn)的STS亞型，即子宮平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、以及滑膜肉瘤。

展望

綜上所述，化療是軟組織肉瘤內(nèi)科治療的主要手段，盡管新型化療藥物的涌現(xiàn)在一定程度上填補(bǔ)了傳統(tǒng)化療藥物的不足，但可供我們選擇的藥物依然十分有限。ADM±IFO依然是STS一線化療方案的基石，雖然部分新型化療藥物及分子靶向治療對(duì)某些類型STS近期臨床有效，但因缺乏足量樣本數(shù)及隨訪時(shí)間，因此，不能得到有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

隨著化療及靶向治療在STS中的臨床應(yīng)用，結(jié)合目前在該領(lǐng)域中的深入研究，有如下幾點(diǎn)值得我們思考：(1)針對(duì)STS不同病理類型及組織學(xué)分型，結(jié)合預(yù)后綜合判斷給予個(gè)體化的治療方案；(2)對(duì)于直徑>5cm且合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的深層STS，應(yīng)給予適當(dāng)化療策略，但腫瘤能被廣泛切除且可獲得理想邊界的患者，化療不能作為唯一的治療手段；(3)ADM±IFO方案在STS化療中的地位和有效性已得到廣泛證實(shí)，在進(jìn)行化療時(shí)，建議有蒽環(huán)類和異環(huán)磷酰胺；(4)當(dāng)病理分級(jí)為III級(jí)且不能達(dá)到根性切除的STS患者，建議輔助化療；(5)多藥耐藥是化療失敗的關(guān)鍵因素，加強(qiáng)多藥耐藥分子機(jī)制研究，將為逆轉(zhuǎn)耐藥并提高化療療效提供有益幫助；(6)盡管分子靶向藥物治療STS近期臨床療效不錯(cuò)，但畢竟樣本量小及隨訪時(shí)間短，不能提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)支持?？傊?，在化療及分子靶向治療STS中，新藥研發(fā)、化療方案優(yōu)化、規(guī)范化及個(gè)體化的治療仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。