7月31日，美國FDA批準(zhǔn)了K藥（Keytruda，可瑞達(dá)），用于治療食管鱗狀細(xì)胞癌（簡稱鱗癌）。適用K藥單藥治療的患者，需要是復(fù)發(fā)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的患者，且腫瘤需要表達(dá)PD-L1（綜合陽性評(píng)分CPS≥10）。

這是第一個(gè)獲得食管癌適應(yīng)癥的免疫治療。

這個(gè)消息來自美國。最近美國方面不按規(guī)矩出牌，消息有點(diǎn)兒亂，但是K藥的這個(gè)消息，對(duì)中國人來說的確是一個(gè)實(shí)實(shí)在在的好消息。

因?yàn)槭澜缟系氖彻馨?，有一半都在中國?/p>

一、食管癌是中國的高發(fā)惡性腫瘤

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有57萬食管癌新發(fā)病例，有51萬死亡病例。從癌癥發(fā)病率看，食管癌排名第九，只有3.2%的癌癥新發(fā)病例是食管癌。但從死亡率上看，食管癌在所有惡性腫瘤中排名第六，食管癌死亡數(shù)占癌癥總死亡數(shù)的5.3%[1]。

死亡率的排名比發(fā)病率高，死亡數(shù)所占比例也比發(fā)病數(shù)比例高，妥妥地說明食管癌是一個(gè)惡性腫瘤。

這么一個(gè)惡性腫瘤，重災(zāi)區(qū)就在中國。

根據(jù)中國最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年食管癌的發(fā)病數(shù)是24.6萬，是第六高發(fā)的惡性腫瘤，死亡數(shù)是18.8萬，僅次于肺癌、肝癌、胃癌[2]。

從以上的統(tǒng)計(jì)數(shù)字推算，目前全球有43%的食管癌新發(fā)病例在中國，也有37%的食管癌死亡病例在中國！

這是如今的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，如果你覺得中國的食管癌很嚴(yán)重，那上個(gè)世紀(jì)70年代的時(shí)候情況更嚴(yán)重，因?yàn)楫?dāng)時(shí)食管癌發(fā)病率僅次于胃癌，屬于最常見的癌癥。在河北省，一直到上世紀(jì)90年代，食管癌都是死亡數(shù)最高的惡性腫瘤。

在經(jīng)過幾十年的防治努力之后，食管癌的發(fā)病率持續(xù)下降，死亡率也大大降低。以河北省為例，與上世紀(jì)70年代相比，2011年河北省食管癌死亡率已經(jīng)下降了55%[3]。

但是由于中國的人口基數(shù)增加了，即使發(fā)病率有所下降，實(shí)際發(fā)病人數(shù)卻下降不多。在一些食管癌高發(fā)地區(qū)，如河北的磁縣、涉縣，女性食管癌的實(shí)際發(fā)病數(shù)基本保持不變[3]。

中國在食管癌防治方面的進(jìn)展，主要是衛(wèi)生環(huán)境的改進(jìn)，減少了城鄉(xiāng)居民對(duì)致癌物質(zhì)的攝入；同時(shí)配合的是早診早治，盡量把食管癌發(fā)現(xiàn)于早期，使用食管癌內(nèi)鏡局部手術(shù)治療，提高患者術(shù)后的生存質(zhì)量和總生存率。

但是對(duì)于晚期或者復(fù)發(fā)的食管癌患者，基本是沒有什么進(jìn)展。當(dāng)然，即便是在國際上，藥物治療方面也一直沒有什么太激動(dòng)人心的進(jìn)展。

二、K藥是什么？

2018年，美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（JamesAllison）和日本生物學(xué)家本庶佑（TasukuHonjo），獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，因?yàn)樗麄兊难芯繉?duì)腫瘤免疫治療做出了巨大的貢獻(xiàn)。

俗稱K藥的抗癌藥物，全名是Keytruda，是一個(gè)屬于腫瘤免疫治療的PD-1抗體藥，在美國已經(jīng)獲得正式批準(zhǔn)用于治療多種癌癥，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、尿路上皮癌、dMMR/MSI-H陽性的實(shí)體瘤、胃癌、宮頸癌、大B細(xì)胞淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、默克爾細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、以及如今批準(zhǔn)的食管癌等等。

把一款產(chǎn)品和諾貝爾獎(jiǎng)聯(lián)系起來，常見于保健品廣告。但是，諾貝爾獎(jiǎng)與腫瘤免疫治療之間的關(guān)系，與那些保健品廣告上的大不一樣：與其說是諾貝爾獎(jiǎng)專家成就了腫瘤免疫治療，還不如說是腫瘤免疫治療的成功成就了專家的諾貝爾獎(jiǎng)。

這聽著有點(diǎn)兒繞，區(qū)別在哪呢？區(qū)別就在于是把諾貝爾獎(jiǎng)看作是一種榮譽(yù)，還是作為保健品／藥物功效的證據(jù)。

這么說吧，比如一個(gè)因?yàn)檠芯炕瘜W(xué)鍵而獲得諾貝爾獎(jiǎng)的大牛，如果跨界提出一個(gè)維生素抗癌的理論，能不能因?yàn)樗兄Z獎(jiǎng)身份，就能證明這個(gè)理論的可靠性呢？顯然不能！

而腫瘤免疫治療的有效性，也完全不是由諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)來證明的。以K藥為例，大家看到FDA批準(zhǔn)了很多適應(yīng)癥，其實(shí)這每一條適應(yīng)癥的背后，都有多個(gè)正規(guī)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，證明治療的有效性其實(shí)靠的是這些數(shù)據(jù)。

而要獲得這些數(shù)據(jù)，當(dāng)然離不開成千甚至上萬參加臨床試驗(yàn)的患者，離不開參加研發(fā)的科研人員的努力，也離不開藥企和各種機(jī)構(gòu)對(duì)科研和臨床研究的投入。

說到對(duì)臨床的投入，不得不說一下K藥最早的一個(gè)臨床試驗(yàn)：Keynote-001。一般最早期的臨床試驗(yàn)，目的是為了檢驗(yàn)安全性，入組幾十個(gè)人就可以了，但是這個(gè)一期的臨床試驗(yàn)，實(shí)際入組了1260人，規(guī)模可謂是前所未有。這么做的目的，是為了地毯式探索K藥在各種癌癥患者中的效果。

K藥其實(shí)并不是第一個(gè)腫瘤免疫治療藥物，但因?yàn)橛辛诉@個(gè)規(guī)模前所未有的臨床試驗(yàn)，才奠定了之后K藥的發(fā)展，做到了彎道超車，讓K藥如今成為全球銷售額最高的免疫治療藥物，年銷售額馬上要突破100億美元。

三、K藥的治療效果有多好？

驗(yàn)證K藥治療食管癌的臨床試驗(yàn)，是Keynote-181，實(shí)際入組這個(gè)臨床試驗(yàn)的患者人數(shù)為628人。這628個(gè)患者，平均分成了兩組，一組是對(duì)照組，使用的是食管癌治療常規(guī)使用的化療；另外一組使用K藥治療。

這里有必要說明一下，吃瓜群眾會(huì)以為臨床試驗(yàn)的對(duì)照組都是沒有任何治療的，這認(rèn)識(shí)其實(shí)是錯(cuò)誤的。從醫(yī)學(xué)倫理的角度看，對(duì)照組患者需要使用目前的標(biāo)準(zhǔn)治療，只有這樣做，參加臨床試驗(yàn)的患者才不會(huì)耽誤治病，同時(shí)也可以芝麻開花節(jié)節(jié)高，證明新藥不但有療效，而且療效比現(xiàn)有的藥物更好。

所以這個(gè)臨床試驗(yàn)，其實(shí)要考察K藥是否比化療有優(yōu)勢。

在設(shè)計(jì)這個(gè)試驗(yàn)的時(shí)候，K藥已經(jīng)坐實(shí)了治療其他一些癌癥的效果。雖然K藥是一個(gè)非常好的抗癌藥，但并不是一個(gè)神藥，還不能夠遇鬼殺鬼，遇魔殺魔。

所以，這個(gè)試驗(yàn)不但要比較K藥和化療在所有食管癌中的療效，還設(shè)計(jì)有多重準(zhǔn)備，萬一K藥在整個(gè)食管癌中效果不明顯，是否能找到適合使用K藥的食管癌亞群？

這個(gè)針對(duì)復(fù)發(fā)、局部晚期、有轉(zhuǎn)移患者的臨床試驗(yàn)，實(shí)際上要同時(shí)回答三個(gè)問題：

與化療相比，K藥是否對(duì)所有的食管癌都更有效？

食管癌分鱗癌和腺癌，K藥是否對(duì)食管癌中的鱗癌更有效？

在一些癌癥中，免疫治療的效果，只在PD－L1表達(dá)高的腫瘤中明顯。K藥是否對(duì)PD－L1表達(dá)高的食管癌更有效？

很顯然，如果K藥對(duì)所有食管癌都更有效，那當(dāng)然是最好的，如果把食管癌看作是一個(gè)蛋糕，相當(dāng)于是K藥把整個(gè)蛋糕都吃下來了；但如果吃不下這整個(gè)蛋糕，只要能證明對(duì)其中的鱗癌或者PD－L1表達(dá)高的患者更有效，那也是蠻不錯(cuò)的。

有一塊蛋糕吃，總比啥都沒有強(qiáng)。

有人會(huì)有疑問：為啥要那么麻煩？就不能先針對(duì)食管癌做一個(gè)試驗(yàn)，再根據(jù)結(jié)果找出最有用的人群？

還真不行。這種操作叫做“馬后炮”，也叫“采櫻桃”，專挑有用的數(shù)據(jù)，報(bào)喜不報(bào)憂，這是FDA不允許的，原因是這種操作會(huì)引入人為的因素，達(dá)不到客觀驗(yàn)證臨床效果的目的。

這樣雖然可以降級(jí)臨床試驗(yàn)的規(guī)模、節(jié)省費(fèi)用，但如果提交這種“馬后炮”證據(jù)，F(xiàn)DA是不會(huì)認(rèn)可的，必定打回重新做臨床試驗(yàn)，最終不但省不下任何費(fèi)用，反而會(huì)耽誤事，延遲藥物獲得批準(zhǔn)的時(shí)間。

那這個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果如何呢？

用來判斷療效的主要臨床指標(biāo)，是總生存期（OS）。

很不幸，對(duì)于第一個(gè)問題，即K藥是否對(duì)所有的食管癌比化療更有效，答案是否定的，不管是接受常規(guī)化療還是K藥治療，患者總生存中位數(shù)都是7.1個(gè)月。這就是說，K藥的效果和化療藥一樣，沒有任何提高。

對(duì)于第二個(gè)問題，即K藥是否對(duì)食管癌鱗癌更有效，答案也是否定的，化療組總生存中位數(shù)是7.1個(gè)月，K藥組是8.2個(gè)月，雖然K藥把生存期中位數(shù)延長了一個(gè)月，但是提高得并不顯著。按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，概率統(tǒng)計(jì)的p值要求要小于0.0077，但實(shí)際卻是0.0095。概率統(tǒng)計(jì)的指標(biāo)沒有過關(guān)，只能說K藥有比化療更好的趨勢，但是不能坐實(shí)治療優(yōu)勢。

對(duì)于第三個(gè)問題，即K藥是否對(duì)PD－L1表達(dá)高的食管癌更有效，答案是肯定的！化療組總生存中位數(shù)是6.7個(gè)月，K藥組是9.3個(gè)月，不但生存期中位數(shù)提高了2.6個(gè)月，概率統(tǒng)計(jì)的指標(biāo)也過關(guān)了！

總算有了一個(gè)肯定的答案，否則這臨床試驗(yàn)的投入又打水漂了！

有人可能會(huì)問，總生存期僅僅提高了2.6個(gè)月，值不值得花錢用這個(gè)藥？

其實(shí)這里有一個(gè)誤解。臨床試驗(yàn)中生存期的提高，并不是針對(duì)個(gè)人的，而是針對(duì)一個(gè)群體，評(píng)價(jià)的是藥物整體的效果，回答的問題是“藥物是否有效”，而不是“藥物是否對(duì)某個(gè)人有效”。

如果結(jié)論是藥物有效，理論上患者就能從該藥物的治療獲益，至于到底獲益有多少，完全要看個(gè)人的情況。使用K藥治療的PD-L1高表達(dá)患者，雖然生存中位數(shù)是9.3個(gè)月，也就是說有50%的患者生存超過9.3個(gè)月，但從生存曲線可以看出，有大約20%的患者生存可以達(dá)到兩年以上。

還有一個(gè)重要的數(shù)據(jù)，就是對(duì)于PD－L1高表達(dá)的患者，化療一年后的生存率是20%，K藥治療一年后的生存率是43%，提高了一倍多。

這意味著什么呢？

假設(shè)中國每年有6萬適用K藥的中晚期食管癌，這些患者目前只能化療，治療一年后只會(huì)有1.2萬幸存者；但是，如果這些患者都能使用K藥治療，一年后的幸存者就會(huì)增加到2.6萬人，翻了一番還多。

“總生存”OS是癌癥治療的金標(biāo)準(zhǔn)，畢竟生存才是王道。除此之外，K藥治療在客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存等指標(biāo)上也能看到比化療更好的效果。在PD-L1高表達(dá)的患者中，K藥組與化療組的ORR分別為21.5%和6.1%。不僅如此，不管是鱗癌亞群還是食管癌整體，K藥都比化療顯示出更好的ORR：在鱗癌亞群，ORR從7.4%提高到了16.7%；在整個(gè)食管癌群體，ORR從6.7%提高到了13.1%。

所以，與化療相比，K藥的ORR優(yōu)勢其實(shí)覆蓋所有食管癌，不過最明顯的還是PD-L1高表達(dá)的患者。雖然其他患者在使用K藥之后也能出現(xiàn)更好的緩解，顯示出ORR優(yōu)勢，但并未能轉(zhuǎn)化成明顯的生存優(yōu)勢，這是一個(gè)小遺憾。

四、K藥離國內(nèi)患者有多遠(yuǎn)？

對(duì)PD-L1高表達(dá)患者的亞組分析，也發(fā)現(xiàn)鱗癌患者的使用K藥的效果明顯，而腺癌的患者效果就不明顯。

正是基于這些數(shù)據(jù)，最終FDA給K藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，定義為PD-L1高表達(dá)的鱗癌。這確實(shí)是一個(gè)限制，本來就不是所有食管癌的患者都高表達(dá)PD-L1，如今不是鱗癌都不能用了，一些患者要表示失望。

但是中國的患者沒有必要失望，因?yàn)橹袊氖彻馨┗径际趋[癌！

不只是中國，亞洲的食管癌患者，也基本都是鱗癌。在Keynote-181臨床試驗(yàn)中，有一部分是來自日本的亞洲患者，總共152人，其中150人都是鱗癌！在試驗(yàn)結(jié)果的亞組分析中，亞洲患者使用K藥的效果明顯，非亞洲的患者效果不明顯！

所以這一款免疫治療的K藥，妥妥的就是為了中國和亞洲的食管癌患者打造的！

Keynote-181其實(shí)被非亞洲地區(qū)的患者拖了后腿，如果只看亞洲患者，K藥的優(yōu)勢更明顯。

在剛剛舉行的2019年日本醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（JSMO）大會(huì)上，公布了Keynote-181臨床試驗(yàn)亞洲患者亞群數(shù)據(jù)，K藥顯示出比化療更好的療效[4]。在PD-L1高表達(dá)的患者中，K藥把OS中位數(shù)提高了4.1個(gè)月（12.5vs.8.4個(gè)月）；在所有日本患者中（也相當(dāng)于是鱗癌亞群），K藥也把OS中位數(shù)提高了3.3個(gè)月(11.5vs.8.2個(gè)月)。

既然K藥這么好，國內(nèi)患者什么時(shí)候能用上呢？

關(guān)心腫瘤治療的人可能知道，其實(shí)K藥已經(jīng)正式進(jìn)入中國了，只是目前在中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥還不包括食管癌。

所以，如果患者要買K藥，其實(shí)已經(jīng)能買到，只是嚴(yán)格來說，這個(gè)操作還屬于“超適應(yīng)癥使用”。但是，這個(gè)“超適應(yīng)癥使用”大不相同于“過度治療”和濫用藥物，因?yàn)槠湓蛑皇窃撨m應(yīng)癥暫時(shí)在程序上還沒有獲得正式批準(zhǔn)。

跟前幾年相比，中國對(duì)抗癌藥物的審批也提速了。這是一個(gè)進(jìn)步，但是對(duì)于患者來說，速度再快可能都不夠快！這是因?yàn)閷徟枰叱绦?，但病情的進(jìn)展不走程序，不可能因?yàn)?ldquo;朕不允許你進(jìn)展”，病情就不進(jìn)展。

當(dāng)然，患者雖然可以“超適應(yīng)癥使用”K藥治療，但可能無法獲得贈(zèng)藥，因?yàn)樗幤蟮拇壬瀑?zèng)藥計(jì)劃，一般是跟正式批準(zhǔn)的適應(yīng)癥走的。所以，我們還是期望中國的審批也能早日完成，讓患者能夠正式用上K藥。

對(duì)于PD-1表達(dá)不高，或者是食管腺癌的患者，其實(shí)K藥也不是就完全沒有用了。參考一下肺癌的治療就可以發(fā)現(xiàn)，對(duì)于類似的患者，雖然K藥單獨(dú)使用效果不佳，但是可以通過聯(lián)合化療來獲得更好的治療效果。

作為第一個(gè)批準(zhǔn)用于食管癌的免疫治療抗體，K藥將食管癌的治療提速到了免疫治療時(shí)代。

這不是一個(gè)結(jié)束，這只是一個(gè)開始，后續(xù)必定會(huì)有更多的免疫聯(lián)合治療的辦法出來，惠及更多的患者。