術(shù)后輔助治療已經(jīng)被證實(shí)可以延長患者生存，但是術(shù)后患者合并癥和功能恢復(fù)差的問題常常阻礙輔助
化療的實(shí)施。NATCHIII期臨床試驗(yàn)研究較早比較新輔助化療和輔助化療在I期-IIIa期NSCLC綜合治療中的地位，該項(xiàng)前瞻性研究共入組624例I期、II期和部分IIIa期(T3N1)患者，隨機(jī)分為單獨(dú)手術(shù)組（212例）、新輔助化療+手術(shù)組（201例）以及手術(shù)+輔助化療組（211例）。結(jié)果顯示，與輔助化療相比，新輔助化療有更好的依從性，97%新輔助化療患者完成治療計(jì)劃，而僅66.2%術(shù)后輔助化療患者完成治療計(jì)劃（P<0.000，1）；三組的5年生存率分別為34.1%、38.3%和36.6%，新輔助化療組的生存獲益優(yōu)于其他兩組，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.71）。
NATCH試驗(yàn)并沒有明確新輔助化療與輔助化療在NSCLC患者治療中的優(yōu)勢。該研究進(jìn)一步討論導(dǎo)致陰性結(jié)果的原因，一方面可能是入組對象以I期患者為主（75.1%為cI期，49.8%為pI期），另一方面，化療
藥物是紫杉醇和卡鉑，并沒有采用有效性更好的順鉑。值得注意的是，研究的亞組分析顯示，II期-IIIa期患者接受新輔助化療后5年生存率明顯改善（新輔助化療組36.6%對比術(shù)后輔助化療組31%、單純手術(shù)組25%）。
2016年10月，在丹麥?zhǔn)锥?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.zjzhongke.cn/jfpd/' target='_blank'>哥本哈根召開的歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會（EuropeanSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting，ESMO）上，吳一龍教授匯報(bào)了CSLC0501研究的最終結(jié)果。該項(xiàng)多中心、前瞻性III期臨床試驗(yàn)同樣比較新輔助化療和術(shù)后輔助化療對NSCLC患者的生存影響，共納入來自13個(gè)治療中心的214例Ib期-IIIa期可切除的NSCLC患者，主要終點(diǎn)指標(biāo)為3年DFS率，次要終點(diǎn)指標(biāo)為3年、5年OS率以及安全性。最終共有198例患者符合入組條件，其中Ib期、IIa期、IIb期和IIIa期患者的比例分別為32.5%、12.2%、28.4%和26.9%，隨機(jī)分為兩組：新輔助化療組（97例）、輔助化療組（101例）?；煼桨笧镈C方案（多西他塞+卡鉑）。結(jié)果顯示，新輔助化療組的全部患者（100%）完成化療，而輔助化療組僅87.4%完成化療。兩組患者在治療過程均未出現(xiàn)預(yù)料外的毒性反應(yīng)，41.2%的患者發(fā)生3級-4級中性粒細(xì)胞減少，輔助化療組有1例化療相關(guān)的死亡，新輔助化療組有1例死于圍術(shù)期肺栓塞。新輔助化療組和輔助化療組的3年DFS率分別為43.0%和56.0%（HR=0.76，P=0.172），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組3年OS率分別為64.0%和68.0%（HR=0.88，P=0.602），5年OS分別為43.0%和60.0%（HR=0.66，P=0.049），均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
雖然CSLC0501研究亦是陰性結(jié)果，新輔助化療并未優(yōu)于輔助化療。但是研究至少證實(shí)，對于I期-IIIa期NSCLC，兩種治療策略都是可行且安全的。鑒于新輔助化療在治療可及性方面具有明顯優(yōu)勢，對于局部晚期估計(jì)手術(shù)根除困難或者預(yù)計(jì)術(shù)后不能耐受輔助化療等特殊人群，可以考慮行新輔助化療，以期得到最大的生存獲益。
2.3術(shù)前化療對比圍術(shù)期化療
目前已有的數(shù)據(jù)顯示無論術(shù)前化療還是術(shù)后化療，在NSCLC綜合治療中均可帶來顯著的生存獲益。那么，化療應(yīng)采用何種方式與手術(shù)相結(jié)合是一個(gè)值得探索的問題。IFCT0002研究對比了術(shù)前2周期+術(shù)后2周期和術(shù)前2-4周期方案，共入組528例Ia期-II期NSCLC患者，隨機(jī)分為新輔助化組和圍術(shù)期化療組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療組（術(shù)前2-4周期）和圍術(shù)期化療組（術(shù)前2周期+術(shù)后2周期）并沒有顯著生存差別（3年OS率：67.8%vs68.6%，P=0.96），而且新輔助2周期和新輔助4周期在病理緩解率方面也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
Burdett等納入的15項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，10項(xiàng)試驗(yàn)僅行術(shù)前化療，5項(xiàng)試驗(yàn)在手術(shù)前后均行化療，術(shù)前化療周期為2-3周期。結(jié)果顯示，無論化療在術(shù)前進(jìn)行還是手術(shù)前后都進(jìn)行，目前的證據(jù)沒有提示這兩種治療模式對生存獲益有影響（交互作用P=0.23），而且術(shù)前化療周期數(shù)對生存獲益也無影響（交互作用P=0.68）。
基于上述研究，新輔助化療和圍術(shù)期化療在生存獲益方面沒有顯著差別，這也提示新輔助化療并沒有因手術(shù)延遲而影響治療效果。
2.4術(shù)前單用化療對比術(shù)前聯(lián)合放化療
2015年，Pless等為研究新輔助化療中加入放療能否改善NSCLC患者生存獲益而開展一項(xiàng)前瞻性的III期隨機(jī)研究，共納入了2001年至2012年23個(gè)中心的232例T1-3N2的IIIa/N2期NSCLC患者，隨機(jī)分為新輔助化療組和新輔助放化療組。全組中位隨訪時(shí)間52.4個(gè)月。結(jié)果顯示，新輔助化療和新輔助放化療的兩組患者的中位無病生存期（11.6個(gè)月vs12.8個(gè)月）及總生存期（26.2個(gè)月vs37.1個(gè)月）均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對比新輔助放化療與新輔助化療，IIIa/N2期NSCLC患者加入放療并沒有顯著改善新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的生存效益，而且兩組的病理完全緩解率和淋巴結(jié)降期率相似。
國內(nèi)學(xué)者針對新輔助放化療的生存獲益進(jìn)行一項(xiàng)meta分析，共納入了包括2，724例III期NSCLC患者的12項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中8項(xiàng)為隨機(jī)對照試驗(yàn)，4項(xiàng)為回顧性研究。結(jié)果同樣顯示新輔助放化療在生存獲益方面并不優(yōu)于新輔助化療。但是對比單純新輔助化療，新輔助放化療對于腫瘤降期（P=0.01）、縱隔淋巴結(jié)的完全緩解率（P=0.028）、局部控制率（P=0.002）有意義。
目前證據(jù)顯示，新輔助放化療對比新輔助化療并不能顯著改善NSCLC患者的生存獲益，而且其在病理緩解率和淋巴結(jié)降期率方面的作用，有必要期待新的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步分析。
2.5綜合治療模式的爭議：放療、化療聯(lián)合手術(shù)三聯(lián)模式對比放療聯(lián)合化療兩聯(lián)模式
對于部分IIIa/N2期NSCLC患者，傳統(tǒng)的治療手段為根治性放化療，但局部復(fù)發(fā)率較高。前述的研究已經(jīng)證實(shí)新輔助治療聯(lián)合手術(shù)能夠改善可切除IIIa/N2期NSCLC患者的的生存獲益。Albain等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性III期臨床試驗(yàn)比較新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)的放化療（即三聯(lián)模式對比兩聯(lián)模式）對IIIa/N2患者的生存影響。研究共納入429例NSCLC患者，均接受了EP方案的同步放化療，后隨機(jī)分為三聯(lián)治療組和兩聯(lián)治療組，最終共396例符合入組條件，其中202例為三聯(lián)治療組，194例為兩聯(lián)治療組。三聯(lián)治療組共有155例患者最終接受手術(shù)，3例為楔形切除術(shù)，98例為肺葉切除術(shù)，54例為全肺葉切除術(shù)。結(jié)果顯示，三聯(lián)治療組的無進(jìn)展生存期（progressionfreesurvival，PFS）優(yōu)于兩聯(lián)治療（12.8個(gè)月vs10.5個(gè)月，P=0.017），兩者的總生存期（overallsurvival，OS）沒有顯著區(qū)別（23.6個(gè)月vs22.2個(gè)月，P=0.24）。有趣的是，在亞組分析中，與兩聯(lián)治療相比，肺葉切除組顯示出一定的生存獲益（OS）（33.6個(gè)月vs21.7個(gè)月，P=0.002）。
2015年，McElnay等發(fā)表一項(xiàng)的meta分析共納入6項(xiàng)隨機(jī)對照研究，868例確診N2的NSCLC患者進(jìn)行誘導(dǎo)化療或者誘導(dǎo)放化療，之后隨機(jī)進(jìn)行手術(shù)或者非手術(shù)治療。結(jié)果顯示，進(jìn)行手術(shù)的三聯(lián)治療模式對比非手術(shù)的兩聯(lián)治療模式有生存獲益（HR=0.87，95%CI：0.75-1.01，P=0.068），雖然沒有傳統(tǒng)意義上的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是通過對點(diǎn)估計(jì)值和可信區(qū)間的分析可推測，前者的總生存率相對獲益13%。
臨床共識認(rèn)為，N2期NSCLC誘導(dǎo)治療后降期可考慮后續(xù)手術(shù)，但是若N2仍陽性，則認(rèn)為手術(shù)沒有生存獲益。然而最近Massard等發(fā)表的一篇綜述性文章認(rèn)為，對于新輔助治療后持續(xù)N2的NSCLC，若能完全切除，手術(shù)仍不失為一種很好的治療選擇。文章通過對幾篇關(guān)于N2期NSCLC研究的介紹得到這一結(jié)論。Port等在2005年最早研究手術(shù)對于新輔助治療后N2仍陽性的NSCLC的意義，52例手術(shù)患者中僅19例（36%）經(jīng)新輔助治療后降期，所有手術(shù)患者5年生存率為23%，N2降期者為30%，N2仍陽性者為19%，多因素分析顯示，N2陽性并不是重要的預(yù)后因素（P=0.65）。2009年，來自Leuven的一項(xiàng)報(bào)道，共85例患者新輔助治療后接受手術(shù)切除，認(rèn)為新輔助治療后N2降期與否對生存獲益無明顯影響。Mansour等發(fā)表的一項(xiàng)研究入組153例行全肺切除的患者，其中28例（18.3%）新輔助治療后N2陽性，32例（20.9%）N2降期，93例（60.8%）未接受新輔助治療，結(jié)果顯示，三組的5年生存率分別為32.2%，34.8%和12.4%，研究認(rèn)為全肺切除手術(shù)可適用于新輔助治療后N2仍陽性的NSCLC。
因此對于可切除IIIa/N2期NSCLC，手術(shù)應(yīng)當(dāng)成為其綜合治療不可或缺的部分。值得注意的是，現(xiàn)實(shí)世界中，歐洲與北美地區(qū)對于此類患者的處理策略上又有些不同。北美學(xué)者偏愛術(shù)前誘導(dǎo)治療，常常將手術(shù)限定于誘導(dǎo)治療降期的N2患者，且全肺切除的比例偏低；而歐洲學(xué)者則更支持手術(shù)在綜合治療中的重要地位，更傾向于將手術(shù)放在各種治療手段之前，此外N2患者手術(shù)比例是北美地區(qū)的兩倍，且全肺切除比例也較高。2010年美國國立綜合
癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）成員單位進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于N2患者調(diào)查問卷，90.5%認(rèn)為對于單站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，小于3cm，可考慮手術(shù)，而對于多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（3cm以下），僅47.6%認(rèn)為可考慮手術(shù)。
2.6T3侵犯胸壁、T4侵犯縱隔結(jié)構(gòu)或者氣管、肺上溝瘤（T3-4N0-1）的新輔助治療
這些特殊類型的
肺癌并不常見，導(dǎo)致目前缺乏其相關(guān)的大型前瞻性研究或薈萃分析。對于可手術(shù)切除且無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺上溝瘤（T3-4N0-1），NCCN指南推薦采用新輔助放化療聯(lián)合根治性手術(shù)的治療模式。Rusch等開展的一項(xiàng)前瞻性多中心研究入組111例肺上溝瘤（N0-1）患者，其中80例（72.1%）為T3病變，31例為T4病變。所有患者術(shù)前接受2周期的同步放化療。治療有反應(yīng)或者病變穩(wěn)定者3到5周后接受手術(shù)治療（肺葉切除聯(lián)合受侵胸壁的整塊切除）。結(jié)果顯示，102例（92%）患者完成同步放化療，其中95例最終接受手術(shù)，76例（92%）為完全性切除，54例（65%）表現(xiàn)為術(shù)后病理完全緩解或殘留微小病變；所有接受手術(shù)的患者的2年生存率為55%，其中完全性切除者更是高達(dá)70%。研究的長期隨訪結(jié)果顯示，所有手術(shù)患者的5年生存率為44%，完全性切除者為54%，而且腫瘤復(fù)發(fā)主要發(fā)生在遠(yuǎn)隔部位。因此，術(shù)前同步放化療可提高肺上溝瘤的手術(shù)可切除率，改善患者的長期生存。
而對于腫瘤侵犯胸壁、氣管或縱隔的T3-4患者（N0-1），臨床判斷可完全性手術(shù)切除的病變，目前NCCN指南傾向于首選手術(shù)聯(lián)合輔助化療的治療模式，然而也有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前也可選擇新輔助化療或者新輔助同步放化療。臨床上判斷不可切除的部分T4N0-1病變是否可采用新輔助治療聯(lián)合手術(shù)的治療策略存在較多爭議，尚無明確指南推薦。然而最新ESPATUE研究顯示，部分不可切除的T4N0-1病變經(jīng)過誘導(dǎo)化療或放化療后，T分期明顯降期，轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)切除，且有明顯的長期生存獲益。因此，對于這類患者在初始治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行有效的多學(xué)科會診，以制定個(gè)體化的治療策略。
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