在國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：91539203，81730010）等資助下，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孔煒教授研究團(tuán)隊(duì)在腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展。研究成果以“HomocysteinedirectlyinteractsandactivatestheangiotensinIITypeIreceptortoaggravatevascularinjury”（同型半胱氨酸直接結(jié)合并激活血管緊張素2受體1從而加重血管損傷）為題于2018年1月2日在NatureCommunications（《自然·通訊》）上在線發(fā)表?？谉樈淌诤蜕綎|大學(xué)孫金鵬教授為文章的共同通訊作者，李拓圯、俞冰、劉智新為共同第一作者。此研究成果是從臨床問(wèn)題出發(fā)，揭示高同型半胱氨酸作為新的危險(xiǎn)因素，促發(fā)腹主動(dòng)脈瘤新機(jī)制，即同型半胱氨酸可作為血管緊張素I型受體（AngiotensinⅡType1，AT1）新的配體，以不依賴于血管緊張素Ⅱ（AngII）作用，激活A(yù)T1受體，從而加重血管損害。

 

腹主動(dòng)脈瘤是與高血壓相關(guān)的高度致死心血管疾病，目前尚無(wú)有效藥物治療方法。同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）為蛋氨酸代謝中間產(chǎn)物。由于遺傳和飲食因素影響，中國(guó)人高血壓人群中75%合并高同型半胱氨酸血癥（Hcy≥15μM），高同型半胱氨酸血癥是多種心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

 

孔煒教授課題組之前發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥是腹主動(dòng)脈瘤新的危險(xiǎn)因素，可被葉酸反轉(zhuǎn)。其機(jī)制可能通過(guò)外膜炎癥、NADPH氧化酶、去泛素化酶CYLD等機(jī)制加重腹主動(dòng)脈瘤。該研究進(jìn)一步通過(guò)腹主動(dòng)脈瘤模型及AT1基因敲除小鼠、受體同位素結(jié)合實(shí)驗(yàn)、受體構(gòu)象、計(jì)算機(jī)分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)等研究手段，發(fā)現(xiàn)Hcy在病理濃度可通過(guò)鹽橋和二硫鍵的形式分別結(jié)合AT1受體的Arg167和Cys289位點(diǎn)，通過(guò)正構(gòu)和變構(gòu)調(diào)節(jié)激活A(yù)T1受體及其下游的信號(hào)通路，其激活A(yù)T1受體的位點(diǎn)和方式與其經(jīng)典配體AngII有所不同。阻斷AT1受體（如通過(guò)AT1敲除小鼠或AT1受體拮抗劑ARB沙坦類藥物）可取消高同型半胱氨酸對(duì)腹主動(dòng)脈瘤的加重作用，而抑制AngII合成（如使用ACEI類藥物）則沒(méi)有相應(yīng)的作用。該研究為高同型半胱氨酸血癥相關(guān)大血管損害防治提供了新思路。