乳糜性胸腔積液診斷及處理

　　1乳糜胸的定義

　　乳糜性胸腔積液（chyloushydrothorax），也稱乳糜胸（chylothorax），是由各種原因（如胸導(dǎo)管受壓或阻塞等導(dǎo)致壓力增加而破裂）引起的流經(jīng)胸導(dǎo)管回流的淋巴乳糜液從胸導(dǎo)管或其他淋巴管漏至胸膜腔，可伴有乳糜腹、乳糜心包。乳糜胸可僅表現(xiàn)為呼吸急促、胸悶，也可伴有其他呼吸道癥狀。其中，原發(fā)于淋巴系統(tǒng)疾病所致的難治性乳糜胸病死率較高。

　　淋巴系統(tǒng)有3種主要功能：（1）將脂類物質(zhì)及脂溶性維生素轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)；（2）將間質(zhì)間隙外滲的多余液體及蛋白收集到體循環(huán)中；（3）將淋巴細(xì)胞返回到體循環(huán)中［1］。飲食中的脂肪基本都是長(zhǎng)鏈脂肪酸（long-chaintriglyceride，LCT，含12個(gè)以上的碳原子），需要先轉(zhuǎn)化為脂蛋白（即乳糜微粒的形式），在小腸吸收后，通過腸道淋巴管、腸淋巴干、乳糜池（是胸導(dǎo)管起始處的膨大部，常位于第1腰椎體的前方）、胸導(dǎo)管，在頸部進(jìn)入血液循環(huán)。在乳糜池區(qū)域，有多支淋巴干匯入乳糜池，而從乳糜池到乳糜入血，胸導(dǎo)管則可以分為腹段、胸段、頸段，淋巴管系統(tǒng)的解剖變異很大，但乳糜胸的發(fā)生，表明乳糜一定從淋巴回路中漏到了胸腔。

　　乳糜性胸腔積液無味、呈堿性、非炎性、抑菌，主要由脂肪、膽固醇、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)（包括較多的免疫球蛋白、白蛋白）、糖和豐富的淋巴細(xì)胞（主要為T淋巴細(xì)胞）組成［1］。靜置后可分為3層，上層為包含乳糜顆粒的奶油樣物，中間層為乳糜塊，下層為細(xì)胞層（主要為淋巴細(xì)胞）。常見的典型乳糜為乳白色（離心后仍不透明），也可為漿液性（營(yíng)養(yǎng)不良或禁食者，胸腔積液甘油三酯含量可不高，外觀可不呈乳白色）或血性漿液性，極少數(shù)病例為血性［2］。未限制脂肪攝入情況下，胸腔積液中的甘油三酯含量超過1.1mmol/L時(shí)，可確定為乳糜胸。乳糜性胸腔積液富含淋巴細(xì)胞，絕對(duì)細(xì)胞計(jì)數(shù)常＞1000/mL，淋巴細(xì)胞比值＞0.80；＜0.5mmol/L基本可排除乳糜胸；0.5～1.1mmol/L時(shí)，需要結(jié)合病史及脂蛋白電泳等協(xié)助明確診斷［3-4］。

　　乳糜性胸腔積液須與膿胸及假性乳糜性胸腔積液鑒別。膿胸主要由大量白細(xì)胞組成，離心后上清液清亮，結(jié)合病史不難鑒別；假性乳糜胸指長(zhǎng)時(shí)間（數(shù)月甚至數(shù)年）的胸腔積液，尤其是纖維變性胸膜炎，主要發(fā)生于結(jié)核胸膜炎及慢性風(fēng)濕性胸膜炎，其主要成分為大量膽固醇，甘油三酯也可升高，但其胸腔積液膽固醇與血清膽固醇的比值＞1，而乳糜胸患者其比值＜1，可資鑒別［5-7］。

　　乳糜胸常見于以下情況：（1）原發(fā)于淋巴系統(tǒng)的疾?。涸l(fā)性淋巴管發(fā)育異常如胸導(dǎo)管閉鎖、先天性肺淋巴管擴(kuò)張（congenitalpulmonarylymphangiectasis）等、淋巴管瘤?。ò◤浡苑瘟馨凸芰霾?，diffusepulmonarylymphangiomatosis）以及肺淋巴管肌瘤病（pulmonarylymphangioleiomyomatosis，pLAM，主要發(fā)生于育齡女性）等［1，8-9］，此類疾病引起的乳糜胸治療難度大。而淋巴管瘤病偶爾合并Gorham-Stout綜合征，表現(xiàn)為骨淋巴管瘤，血管或淋巴管在骨內(nèi)不可控性地增殖，呈漸進(jìn)性溶骨性破壞，可有骨痛及肌肉痛。（2）創(chuàng)傷性：包括醫(yī)源性（尤其是頸部及胸部手術(shù)后乳糜胸）和非醫(yī)源性（胸椎或胸壁的過度牽拉所致）。（3）腫瘤相關(guān)性：主要為淋巴瘤，也有畸胎瘤、多發(fā)骨髓瘤等。（4）綜合征相關(guān)性：唐氏綜合征、努南綜合征（Noonansyndrome）、黃甲綜合征（yellownailsyndrome）、POEMS綜合征、克蘭費(fèi)爾特綜合征（Klinefeltersyndrome）等［10-11］。（5）高中心靜脈壓：如上腔靜脈和鎖骨下靜脈栓塞等。（6）其他：肉芽腫樣病變或感染所致胸腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大壓迫胸導(dǎo)管，如肉瘤樣病、結(jié)節(jié)病、結(jié)核性胸膜炎、組織胞漿菌病、副球孢子菌病等［12］。其中很多原發(fā)于淋巴系統(tǒng)的疾病及有些綜合征相關(guān)的乳糜胸，已經(jīng)被證實(shí)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C（vascularendothelialgrowthfactorC，VEGF-C）/VEGFR-3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的至少20種基因突變有關(guān)，基因突變主要影響RAS/MAPK和PI3K/AKT通路［10，13］。

　　淋巴系統(tǒng)是人體中精細(xì)的管道結(jié)構(gòu)，對(duì)其疾病的診斷技術(shù)要求也較高?？刹捎昧馨秃怂仫@像（lymphoscintigraphy）技術(shù)實(shí)現(xiàn)多時(shí)段的淋巴管系的全身影像，并予以總結(jié)；也可以應(yīng)用顯微外科技術(shù)完成直接淋巴管穿刺淋巴管系動(dòng)態(tài)全程造影；還可通過核磁共振（MR）重建淋巴干影像；甚至通過超聲觀察胸導(dǎo)管入血情況。淋巴管系結(jié)構(gòu)精細(xì)，微細(xì)的、支干的淋巴管破裂尚不能被診斷，但對(duì)于從乳糜池到胸導(dǎo)管出口的影像結(jié)構(gòu)、有無漏出部位是可以明確判定的，更重要的是淋巴管系影像對(duì)于淋巴回流狀態(tài)的判定，有十分重要的價(jià)值，可為治療提供重要方向。

　　2乳糜胸的治療

　　診斷乳糜胸后，首先要明確原因，再進(jìn)行針對(duì)性病因治療及對(duì)癥治療。治療目的是減輕呼吸道癥狀、阻止乳糜外漏及防止復(fù)發(fā)、預(yù)防或治療營(yíng)養(yǎng)不良及免疫缺陷；其次要進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。

　　2.1保守治療包括飲食控制、藥物治療、營(yíng)養(yǎng)支持等，這是乳糜胸治療的基礎(chǔ)。（1）飲食控制：飲食中的長(zhǎng)鏈甘油三酯（LCT）是脂肪主要成分，在小腸吸收后，直接進(jìn)入淋巴循環(huán)系統(tǒng)；而中鏈甘油三酯（mediumchaintriglyceride，MCT，含6～12個(gè)碳原子的脂肪酸）不需經(jīng)胸導(dǎo)管的運(yùn)輸，而自腸道吸收后直接進(jìn)入門靜脈循環(huán)，然后轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行代謝。故乳糜胸患者可以通過禁食長(zhǎng)鏈脂肪酸而食用中鏈脂肪酸、無脂飲食治療。但因上述飲食中不包括必需脂肪酸如亞油酸等，如超過3周，則需進(jìn)行相應(yīng)補(bǔ)充。也有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)術(shù)后乳糜胸兒童進(jìn)行MCT治療28d，監(jiān)測(cè)血漿25-羥維生素D等無明顯下降，雖然維生素E和亞油酸下降，但未達(dá)到危險(xiǎn)水平和明顯癥狀［14］；嚴(yán)重乳糜胸患者可給予禁食及全胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持（totalparenteralnutrition，TPN），使腸道處于完全休息狀態(tài)。飲食控制可減少胸導(dǎo)管液體的產(chǎn)生、促進(jìn)漏口愈合而達(dá)到治療作用。

　　2.1.1藥物治療

　　2.1.1.1生長(zhǎng)抑素或奧曲肽生長(zhǎng)抑素為作用于胃腸道的內(nèi)源性激素，奧曲肽為人工合成的長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物。此類藥物可使內(nèi)臟循環(huán)的血管收縮從而減少腸道的血流，從而使淋巴液的生成及流動(dòng)減少；另一方面，可直接作用于淋巴管腔的生長(zhǎng)抑素受體，減少淋巴液流動(dòng)。有文獻(xiàn)報(bào)道生長(zhǎng)抑素的起始泵維持劑量為3.5μg/（kg·h），逐漸增加到10μg/（kg·h）［15-16］。針對(duì)先天性乳糜胸，有報(bào)道奧曲肽0.5～10.0μg/（kg·h）持續(xù)靜滴［17］，也有報(bào)道采用低劑量奧曲肽1.0μg/（kg·d）皮下注射治療［18］。偶有高血糖、甲狀腺功能減低、肝腎損害、肺高壓、惡心、腹瀉、腹脹、壞死性小腸結(jié)腸炎等副反應(yīng)。

　　2.1.1.2其他對(duì)診斷淋巴管瘤等疾病者，有報(bào)道應(yīng)用貝伐單抗（bevacizumab）、干擾素α-2b、普萘洛爾、mTOR分子阻斷劑西羅莫司［sirolimus，又稱雷帕霉素（rapamycin）］等治療成功的病例，如確診為pLAM可針對(duì)性應(yīng)用西羅莫司治療，必要時(shí)進(jìn)行肺移植治療。

　　2.1.2營(yíng)養(yǎng)支持因淋巴液中含有豐富的脂肪、蛋白（包括較多的免疫球蛋白、白蛋白）、T淋巴細(xì)胞（參與機(jī)體免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞），長(zhǎng)期胸腔積液引流的患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良和免疫功能下降或繼發(fā)性免疫缺陷。因此，營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)于乳糜胸患者至關(guān)重要，可予靜脈營(yíng)養(yǎng)以補(bǔ)充多種氨基酸、維生素、電解質(zhì)、丙種球蛋白、白蛋白等。

　　2.1.3胸腔閉式引流當(dāng)乳糜胸量較大，有胸悶等表現(xiàn)時(shí)，需進(jìn)行胸腔閉式引流。通常以引流量10mL/（kg·d）為參考，如經(jīng)過胸腔閉式引流等綜合治療4周，引流量仍＞10mL/（kg·d）則提示治療失敗，如＜10mL/（kg·d）則考慮治療好轉(zhuǎn)［19］。

　　2.2外科治療保守治療2～4周無效，提示為難治性乳糜胸，此時(shí)需進(jìn)行外科治療，外科治療的重要方向?yàn)楦纳屏馨突亓鳌?/p>

　　2.2.1胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)（ligationofthoracicduct）胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)是指在特定時(shí)期，針對(duì)胸導(dǎo)管損傷、可疑損傷及無法判定來源的乳糜胸所采取的治療手段。最初于膈肌上方結(jié)扎胸導(dǎo)管，主要針對(duì)膈肌以上胸段胸導(dǎo)管損傷后的乳糜胸，對(duì)手術(shù)后乳糜胸尤其是漏口明確者治療效果較好，但胸外科手術(shù)常涉及膈下結(jié)構(gòu)，可能損傷到腹段胸導(dǎo)管及遠(yuǎn)側(cè)淋巴管而致乳糜胸，因此治療難度大。胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)治療乳糜胸?zé)o效者，通常意味著乳糜漏出的部位位于結(jié)扎平面（手術(shù)沒有扎住或再次損傷）或以下部位。核素淋巴顯像、胸導(dǎo)管顯像（thoracicductscintigraphy）、淋巴管造影術(shù)（lymphangiography）有助于確定淋巴管漏口的位置，從而指導(dǎo)手術(shù)的選擇。而碘油淋巴管造影（lipiodollymphangiography，LAG）不但可直接檢測(cè)淋巴管外漏點(diǎn)，也是傳統(tǒng)方法不能治療的乳糜胸的一種治療方法，因通過瘺口漏出到淋巴管外的碘油可誘導(dǎo)肉芽腫樣反應(yīng)從而關(guān)閉漏口［20-22］。

　　2.2.2胸膜固定術(shù)（pleurodesis）對(duì)于原發(fā)性乳糜胸（通常指原發(fā)于淋巴系統(tǒng)疾病的乳糜胸）及繼發(fā)性乳糜胸經(jīng)上述治療失敗者，可采用胸膜固定術(shù)。即向胸腔內(nèi)注入硬化劑，引起化學(xué)性胸膜炎，使胸膜產(chǎn)生無菌性炎癥，從而產(chǎn)生臟層和壁層胸膜黏連，以消除胸膜腔，減少氣體和液體滲出。常使用多種化學(xué)物質(zhì)，如滑石粉、四環(huán)素類（如米諾環(huán)素）、OK-432（青霉素滅活的低毒力的化膿性鏈球菌制劑）、纖維蛋白膠等［23-25］，有較多成功的病例，但也有失敗病例。此方法有時(shí)會(huì)有發(fā)熱等副反應(yīng)，也有報(bào)道應(yīng)用OK432的嬰兒可出現(xiàn)溶血性貧血危象［26］，可能為沒有被完全破壞的鏈球菌溶血素“O”所致，因此，該方法的有效性和安全性還未被完全證實(shí)。

　　2.2.3其他治療有報(bào)道經(jīng)皮胸導(dǎo)管栓塞術(shù)、胸腹分流術(shù)等治療乳糜胸的成功病例［11，27］。針對(duì)胸導(dǎo)管梗阻患者，可采用胸導(dǎo)管黏連狹窄松解術(shù)［9］。

　　原發(fā)性乳糜胸病變性質(zhì)與部位的確定較困難。胸導(dǎo)管是人體淋巴管系結(jié)構(gòu)中管徑最粗、管壁結(jié)構(gòu)最為完善的管道，相對(duì)最不容易破裂，真正薄弱的部位是在乳糜池區(qū)域。此外，淋巴管系先天解剖變異也較大，如乳糜池形成的部位、胸導(dǎo)管多干等，臨床中看到上縱隔手術(shù)后乳糜胸，胸導(dǎo)管結(jié)扎仍無效，與胸導(dǎo)管多干相關(guān)，而前縱隔術(shù)后的乳糜胸，意味著乳糜回流障礙、反流的存在。正常情況下，淋巴回流的正常途徑出現(xiàn)了問題，人體通常會(huì)展現(xiàn)較好的代償回流能力，如通過側(cè)支、其他淋巴干、淋巴與靜脈通路的開放等得以修復(fù)。從病理生理角度看，原發(fā)性乳糜胸的發(fā)生意味著淋巴回流的代償受限、失代償。所有的這些推論需要臨床精細(xì)診斷技術(shù)去診斷清楚，治療的重要方向是改善淋巴回流基礎(chǔ)上的綜合治療。

　　總之，乳糜胸治療難度較大，如果存在淋巴回流結(jié)構(gòu)缺陷或淋巴回流量增大、淋巴回流失代償?shù)葐栴}，治療任務(wù)將十分艱巨。乳糜胸患者通常病情較為嚴(yán)重，甚至合并引流后感染、營(yíng)養(yǎng)障礙、臟器衰竭，繼而威脅生命，因此臨床救助的首要目的是保住患者生命，為繼續(xù)診斷和外科治療贏得時(shí)間。通過精細(xì)化的診斷，選擇正確的治療方式。

　　胸腔積液的診療介紹

　　胸腔積液：任何原因?qū)е滦啬で粌?nèi)出現(xiàn)過度的液體稱胸腔積液。

　　分類：

　　性質(zhì)分類

　　漏出液、滲出液、膿胸、血胸、乳糜胸。

　　病因分類

　　肺梗死、血管瘤破裂、胸導(dǎo)管破裂受阻、食管疼；全身性：低蛋白血癥、肝腎病綜合征；其它疾患：腹膜透析、粘液性水腫、放射反應(yīng)；創(chuàng)傷性：胸部手術(shù)后、胸部外傷。

　　胸水的發(fā)生機(jī)制

　　健康人的胸膜腔壁層與臟層胸膜之間存在著一個(gè)潛在的腔隙，其中含有少量潤(rùn)滑液，大約30~50ml。過去認(rèn)為每天有數(shù)升胸腔積液循環(huán)于胸腔。近年研究證實(shí)，在正常情況下每天產(chǎn)生100~200ml胸液。

　　胸腔積液形成的主要原因

　　胸內(nèi)淋巴系統(tǒng)引流障礙：壁層胸膜小孔被堵塞，縱膈淋巴結(jié)受壓或淋巴管栓塞，以上兩者同時(shí)存在。

　　臨床表現(xiàn)

　　結(jié)核性胸膜炎：多見于青年人，常伴結(jié)核中毒癥狀；肺癌轉(zhuǎn)移：多發(fā)生于中年以上患者，其它癥狀不典型；感染性積液：常伴有胸痛及發(fā)熱；漏出性積液：常伴有胸痛及發(fā)熱；漏出性積液：心力衰竭癥狀、低蛋白的表現(xiàn)也可根據(jù)積液的性質(zhì)和量的不同而不同，積液＜300ml，可無癥狀；中等量或大量時(shí)呼吸困難明顯，患側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)減弱，語顫消失，積液叩診實(shí)音，聽診呼吸音減弱或消失，縱隔移向健側(cè)；大量積液時(shí)縱隔臟器受壓，心臟呼吸困難更加明顯。

　　胸水的常規(guī)檢查

　　包括胸水外觀、胸水的PH、胸水細(xì)胞

　　胸水生化

　　蛋白質(zhì)、類脂、葡萄糖、酶、淀粉酶、腺苷脫氨酶（ADA）

　　免疫學(xué)檢查

　　結(jié)核性與惡性胸腔積液時(shí)，T淋巴細(xì)胞增高；尤以結(jié)核性胸膜炎為顯著可高達(dá)90%，且以T4（CD+4）為主；惡性胸腔積液中的T細(xì)胞功能受抑，其對(duì)自體腫瘤細(xì)胞的殺傷活性明顯較外周血淋巴細(xì)胞為低，示惡性胸腔積液患者胸腔內(nèi)局部免疫功能呈抑制狀態(tài)。

　　與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的檢查

　　胸水游離DANA進(jìn)行EGFR/KRAS/BRAF/PI3K等基因突變檢查；胸水中的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫組織化學(xué)ALK的D5F3檢查；用比較基因組雜交技術(shù)（FISH）進(jìn)行ALK/ROSI/C-MET融合突變的檢查。

　　胸膜活檢

　　經(jīng)皮胸膜活檢對(duì)鑒別有無腫瘤及判定胸膜肉芽腫性病變有一定幫助；擬診結(jié)核病時(shí)，活檢標(biāo)本除作病理檢查外，尚可作結(jié)核菌培養(yǎng)；膿胸或有出血傾向者不宜做胸膜活檢，必要時(shí)可經(jīng)胸腔鏡進(jìn)行活檢。

　　若胸膜病變范圍較廣，使葡萄糖及酸性代謝產(chǎn)物難以透過胸膜，可使葡萄糖含量較低，提示腫瘤可能廣泛浸潤(rùn)，

　　目前診斷金標(biāo)準(zhǔn)是B超，B超的胸水定位。但在B超在拿不準(zhǔn)的情況下，進(jìn)行CT檢查。

　　已經(jīng)診斷明確后就應(yīng)該針對(duì)不同的情況進(jìn)行治療

　　少量胸液一般不必抽液或僅作診斷性穿刺；抽液后可減輕毒性癥狀，體溫下降，有助于使被壓迫的肺迅速復(fù)張；可解除肺及心、血管受壓，改善呼吸，阻止纖維蛋白沉著與胸膜增厚，使肺功能免受損傷；大量胸液者每周抽液2-3次，直到胸液完全吸收?；蛑霉艹掷m(xù)引流。

　　結(jié)核性胸腔積液的糖皮質(zhì)激素的使用

　　可減少機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)及炎癥反應(yīng)；改善毒性癥狀，加速胸液吸收，減少胸膜粘連或胸膜增厚等后遺癥；但亦有一定不良反應(yīng)或?qū)е陆Y(jié)核播散，故應(yīng)慎重掌握適應(yīng)癥。

　　膿胸

　　指由各種病原微生物引起的胸膜腔感染性炎癥，同時(shí)伴有外觀渾濁，具有膿樣特征的胸腔滲出液；細(xì)菌是膿胸的最常見病原體；大多數(shù)細(xì)菌性膿胸與細(xì)菌性胸膜炎未能有效控制有關(guān)；少數(shù)膿胸可由結(jié)核菌或真菌、放線菌、奴卡菌所致。

　　惡性胸腔積液

　　以滲出性胸膜炎最為常見；中老年胸腔積液（尤其是血性胸液）應(yīng)慎重考慮惡性病變與惡性腫瘤（如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等）向胸膜活縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可引起胸腔積液；腫瘤累及胸膜，使其表面通透性增加，或淋巴引流受阻，或伴有阻塞性肺炎累及胸膜，均可引起滲出性胸腔積液；偶因胸導(dǎo)管受阻，形成乳糜胸。

　　肺癌胸腔積液

　　全身化療對(duì)于部分小細(xì)胞肺癌所致胸腔積液有一定療效；縱隔淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者可行局部放射治療；在抽吸胸液后，胸腔內(nèi)注入包括阿霉素、順鉑、氟尿嘧啶、絲裂霉素、硝卡芒芥、博來霉素等在內(nèi)的抗腫瘤藥物，是常用的治療方法，有助于殺傷腫瘤細(xì)胞、減緩胸液的產(chǎn)生，并可以引起胸膜粘連。

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