2019年2月25日，復(fù)宏漢霖(全稱：上海復(fù)宏漢霖生物技術(shù)股份有限公司)的利妥昔單抗注射液(HLX01，名稱：漢利康?)正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療非霍奇金淋巴瘤，成為我國首個(gè)正式獲批的國產(chǎn)利妥昔單抗注射液。

復(fù)宏漢霖由復(fù)星醫(yī)藥與海外科學(xué)家團(tuán)隊(duì)于2010年2月合資組建，公司主要致力于應(yīng)用前沿技術(shù)進(jìn)行生物類似藥、生物改良藥以及創(chuàng)新型單抗的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，在中國上海、臺(tái)北和美國加州均設(shè)有研發(fā)中心，產(chǎn)品覆蓋腫瘤、自身免疫性疾病等領(lǐng)域。

據(jù)悉，利妥昔單抗(Rituximab，中文名：美羅華)是由羅氏開發(fā)的一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，適應(yīng)癥集中在非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病等血液腫瘤疾病領(lǐng)域和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域。目前由復(fù)宏漢霖研發(fā)生產(chǎn)的首個(gè)治療淋巴瘤的產(chǎn)品漢利康?已正式獲批上市，此舉將填補(bǔ)國產(chǎn)生物類似藥市場的空白，也將打破這種原研藥的壟斷局面。

那么，漢利康?與原研藥相比，在質(zhì)量、安全性和有效性上有什么差別?

據(jù)悉，漢利康?的批準(zhǔn)是基于對(duì)該產(chǎn)品一系列研發(fā)數(shù)據(jù)的審查，包括廣泛的功能表征，臨床前研究，以及人體藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性、安全性和有效性的三個(gè)臨床試驗(yàn)(1a、1b和3期臨床試驗(yàn))數(shù)據(jù)都證明了其與原研產(chǎn)品在療效和安全性等方面沒有臨床意義上的差異。其中3期治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的多中心、隨機(jī)、雙盲、頭對(duì)頭與原研對(duì)比臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，漢利康?與原研利妥昔單抗聯(lián)合化療CHOP的6周期最佳總緩解率分別為92.5%和92.1%，療效等效性獲得證實(shí)。

目前，漢利康?治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的3期臨床試驗(yàn)也已啟動(dòng)，差異化的開發(fā)策略未來將覆蓋到原研藥在國內(nèi)尚未獲批的RA適應(yīng)癥，造福更多疾病領(lǐng)域的患者。

截至目前，復(fù)宏漢霖共計(jì)完成13個(gè)產(chǎn)品、22項(xiàng)適應(yīng)癥IND的申報(bào)，產(chǎn)品覆蓋腫瘤、自身免疫性疾病等領(lǐng)域。復(fù)宏漢霖已完成臨床注冊(cè)申報(bào)的前五個(gè)項(xiàng)目HLX01-HLX05，均為全球“重磅單抗”的生物類似藥，公司參考國外生物類似藥研發(fā)指導(dǎo)原則，結(jié)合國內(nèi)注冊(cè)申報(bào)法規(guī)要求，在基因合成、發(fā)酵生產(chǎn)、下游純化、質(zhì)控檢驗(yàn)、藥理毒理研究、臨床方案設(shè)計(jì)上嚴(yán)格遵循生物類似藥的研發(fā)思路，建立了完善的單克隆抗體藥物一體化開發(fā)平臺(tái)。

十年磨一劍

一般來說，對(duì)于生物類似藥廠商來說,由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等多種原因,原研藥公司所采用的生產(chǎn)工藝甚至是所采用的細(xì)胞系都會(huì)不清楚,這就導(dǎo)致生物類似藥與原研藥不一樣。另外,對(duì)于生物藥而言,其生產(chǎn)及流通過程更加復(fù)雜,要求也更高,有許多步驟,細(xì)胞培養(yǎng)的條件，例如細(xì)胞需要的溫度和營養(yǎng)，產(chǎn)品的加工、純化、儲(chǔ)存和包裝等各個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)影響產(chǎn)品的生產(chǎn),整個(gè)過程中的微小差別都可能會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大影響?？傊?生物藥的生產(chǎn)對(duì)于其生產(chǎn)條件的要求遠(yuǎn)比化學(xué)藥苛刻,當(dāng)然生產(chǎn)成本也更高,而且生物藥的臨床前和臨床階段的研發(fā)成本也更高。復(fù)宏漢霖此次能夠取得這樣的成績實(shí)屬不易。

復(fù)宏漢霖聯(lián)合創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官劉世高博士表示：“漢利康?不僅是復(fù)宏漢霖獲批的第一個(gè)產(chǎn)品，也是中國自主研發(fā)的第一個(gè)真正意義上以生物類似藥路徑申報(bào)上市的單抗生物藥。接下來，我們將全力推進(jìn)漢利康?的上市計(jì)劃，希望可以盡快納入醫(yī)保，讓更多患者盡快用上、用得起高質(zhì)量的生物類似藥。漢利康?是復(fù)宏漢霖十年磨一劍的產(chǎn)品，它的成功獲批離不開所有人的辛勤工作與努力付出。”

以下是HLX01在研究過程中取得的一系列進(jìn)展：

2014年3月，復(fù)宏漢霖HLX01高質(zhì)量的研究工作得到CDE的認(rèn)可，獲得NHL適應(yīng)癥的臨床大批件(即臨床1、2、3期試驗(yàn)一起批準(zhǔn))。同時(shí)，復(fù)宏漢霖也向CDE遞交了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)適應(yīng)癥的臨床申請(qǐng)，并于2015年4月獲得臨床批件。

2017年10月，復(fù)宏漢霖就HLX01向CFDA遞交新藥上市申請(qǐng)(NDA)并獲受理，隨后被納入優(yōu)先審評(píng)程序藥品注冊(cè)申請(qǐng)名單。HLX01也是國內(nèi)第一個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)獲得受理的單抗生物類似藥。

2018年5月，HLX01完成非霍奇金淋巴瘤(NHL)適應(yīng)癥臨床3期試驗(yàn)，結(jié)果顯示，該新藥與中國境內(nèi)(不包括港澳臺(tái)地區(qū))上市的利妥昔單抗注射液(美羅華?)在治療CD20陽性彌漫型大B淋巴瘤(DLBCL，NHL中最常見的一種類型)初治患者中臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)(安全性、免疫原性、藥代動(dòng)力學(xué))均達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。

2018年6月，HLX01類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)適應(yīng)癥臨床3期試驗(yàn)正式啟動(dòng)。

2019年2月25日，正式獲批上市。

復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液能夠作為首個(gè)國產(chǎn)生物類似藥獲批上市，對(duì)行業(yè)來說具有重大的里程碑意義。

復(fù)星醫(yī)藥董事長陳啟宇表示：“十年磨一劍!漢利康產(chǎn)品獲批上市開啟了中國生物類似藥新時(shí)代，這對(duì)復(fù)星醫(yī)藥來說又是一個(gè)里程碑時(shí)刻。好的產(chǎn)品離不開創(chuàng)新研發(fā)的持續(xù)投入，我們有責(zé)任為市場提供更多高質(zhì)量的、老百姓更可負(fù)擔(dān)的好產(chǎn)品。”

意義重大影響深遠(yuǎn)

在華醫(yī)資本創(chuàng)始人劉云看來，這是個(gè)非常振奮的消息，之前國內(nèi)上市的生物藥都是按照創(chuàng)新藥標(biāo)準(zhǔn)獲批的，這造成了國產(chǎn)生物藥能夠真正上市的屈指可數(shù)，大概10來個(gè)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及行業(yè)外人士想象中生物藥在國內(nèi)已經(jīng)十分繁榮的局面。隨著4+7后國內(nèi)制藥行業(yè)的劇變，首個(gè)生物類似藥獲批將大大激勵(lì)國內(nèi)一大批藥企在此領(lǐng)域的布局，生物藥在中國的發(fā)展也將迎來一個(gè)全新的局面，我們十分期待這樣的變化。

天士力資本醫(yī)藥投資部副總經(jīng)理吳宏忠表示，Biosimilar(生物類似藥)國內(nèi)過去幾年各大醫(yī)藥上市公司都有布局，一直是一個(gè)兵家必爭的領(lǐng)域，但受制于產(chǎn)能、臨床開發(fā)難度，進(jìn)度一直不快。國產(chǎn)利妥昔單抗的上市，標(biāo)志著國內(nèi)生物大分子早期布局開始進(jìn)入收獲期，但考慮到國內(nèi)外同等產(chǎn)品的進(jìn)度，也意味著一場巨大市場競爭的開始。實(shí)際說明，一個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)品的成功，首先是技術(shù)層面的成功，其次是市場的成功，二者缺一不可。

近年來，化學(xué)仿制藥發(fā)展如火如荼，此前已經(jīng)有不少仿制藥獲批上市，而此次首個(gè)生物類似藥獲批將開啟生物類似藥市場化的閥門。可想而知，生物類似藥的發(fā)展前景不可限量，而驅(qū)動(dòng)生物類似藥發(fā)展的原因主要有三方面：第一，生物類似藥專利到期。根據(jù)目前改革的醫(yī)藥政策，國家積極倡導(dǎo)仿制藥的研發(fā)，尤其即將或者已經(jīng)到期的專利藥、進(jìn)口藥。審批也會(huì)優(yōu)先。第二，市場對(duì)生物藥的需求。我國生物類似藥規(guī)模雖小，在保證生物藥治療、安全、有效性的前提下，不但可以降低生物藥的價(jià)格，更能滿足百姓用藥需求。第三，新藥開發(fā)成本日益升高。新藥的研發(fā)成本也是促使生物類似藥研發(fā)扎推的一個(gè)重要因素。

在多方因素的影響下，未來，將會(huì)有更多生物類似藥上市，屆時(shí)生物藥的價(jià)格將會(huì)大幅降低，最終將使整個(gè)行業(yè)受益。