4月23日，默沙東9價HPV疫苗被CDE納入第28批優(yōu)先審評目錄，4月28日，在國家衛(wèi)健委舉行的新聞發(fā)布會上，曾益新副主任強調該藥物藥監(jiān)部門正加快工作進度，力爭早日批準上市，話音剛落，當天CDE就批準有條件上市，可謂“極速”！今日，專家從公眾重點關注的問題從專業(yè)角度進行解答，對廣大醫(yī)務人員和疫苗接種者給予科學用藥指導。
2018年4月28日，國家藥監(jiān)局有條件批準用于預防人乳頭狀瘤病毒(HPV)持續(xù)感染、宮頸病變及宮頸癌的九價疫苗在中國大陸上市。
收到九價HPV疫苗進口注冊申請后，國家藥監(jiān)局將其納入優(yōu)先審評程序，多次就產(chǎn)品在境外臨床數(shù)據(jù)及上市后安全監(jiān)測情況與企業(yè)溝通交流，并基于之前四價HPV疫苗獲批數(shù)據(jù)的基礎，有條件接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)，與境外臨床數(shù)據(jù)相橋接，在最短時間內(nèi)，有條件批準了產(chǎn)品的進口注冊。同時，國家藥監(jiān)局要求企業(yè)制定風險管控計劃，按要求開展上市后研究工作。
HPV疫苗是全球首個把癌癥作為適應癥列入說明書的疫苗。我國批準的九價HPV疫苗由6型、1
1型、16型、18型、31型、33型、45型、5
2型、58型HPV的主要衣殼蛋白組成的病毒樣顆粒經(jīng)高度純化、混合制成。該疫苗適用于16到26歲的女性,用于預防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、
陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。
對此次批準上市產(chǎn)品或四價HPV疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應者禁用；注射此次批準上市產(chǎn)品或四價HPV疫苗后有超敏反應癥狀者，不應再次接種本品。
至此，全球已經(jīng)上市使用的所有HPV疫苗品種在我國均有供應，能更好地滿足公眾對疫苗接種的不同需求，為宮頸癌的預防提供了新的有效手段。
涉及該疫苗的一些相關問題引起社會廣泛關注，本文就公眾重點關注的問題從專業(yè)角度進行解答，希望對中國廣大醫(yī)務人員和疫苗接種者給予科學用藥指導。
一、高危型HPV感染導致宮頸癌發(fā)生是“常見病毒感染的偶發(fā)事件”
目前流行病學證據(jù)表明，中國每年宮頸癌新發(fā)病人數(shù)僅次于印度占全球第二。高危型人乳頭狀瘤病毒持續(xù)性感染是引起宮頸癌前病變和癌變的獨立危險因素和必要條件。
HPV主要通過
性生活傳播，但HPV感染不等于發(fā)生宮頸癌。據(jù)統(tǒng)計，80%婦女一生中至少一次HPV感染，但HPV感染人群中小于1%的個體發(fā)生癌變。
一過性HPV感染僅是宮頸的“一場感冒”，不足以引起宮頸癌，HPV感染導致宮頸癌的發(fā)生是“常見病毒感染的偶發(fā)事件”。
此外，HPV感染后到發(fā)生宮頸癌一般需要5年以上，只要嚴格遵循規(guī)范篩查流程，絕大部分宮頸癌是可以杜絕或早期防治的。
二、接種HPV疫苗后仍要重視定期宮頸癌篩查
目前在全球范圍內(nèi)共有三種HPV預防性疫苗上市：二價、四價和九價HPV疫苗，“價”代表了疫苗可預防的HPV病毒型別數(shù)。
二價HPV疫苗Cervarix卉妍康，可預防高危型HPV16和18病毒感染導致的宮頸癌、癌前病變和持續(xù)感染等相關病變。
四價HPV疫苗Gardasil佳達修除了可預防HPV16和18感染導致以上所述的相關病變，還可以預防低危型HPV6和11病毒感染及其引起的生殖器疣。
九價HPV疫苗Gardasil9除了預防HPV6、11、16和18，還可預防HPV31、33、45、52、58感染及其導致的相關病變。
國際研究數(shù)據(jù)顯示，二價和四價HPV疫苗可預防大約70%宮頸癌，九價疫苗HPV型別覆蓋率高達92%。這三種疫苗均主要基于西方人群流行病學背景設計和驗證的，對亞洲人群的防護比例相對低于西方人群。
接種HPV疫苗只能降低宮頸癌的發(fā)生，并不意味就杜絕宮頸癌。因此，無論接種二價、四價還是九價HPV疫苗，接種后仍需要進行定期宮頸癌篩查。
三、九價HPV疫苗的有條件批準
2018年4月，國家藥監(jiān)局受理九價HPV疫苗Gardasil9進口注冊申請，將其納入臨床急需
藥品進入優(yōu)先審評程序。
在該產(chǎn)品正式申請受理之前，依據(jù)《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》的有關規(guī)定，申請人就依照境外臨床試驗數(shù)據(jù)及上市后研究數(shù)據(jù)在中國申請上市與國家藥監(jiān)局多次進行溝通交流（pre-NDA會議），國家藥監(jiān)局也采取多種方式針對全球臨床研究數(shù)據(jù)，特別是中國香港、中國臺灣、日本和韓國等部分東亞地區(qū)和國家的臨床試驗數(shù)據(jù)進行討論，核實相關資料和試驗過程。
經(jīng)過藥品審評中心各專業(yè)對試驗數(shù)據(jù)的核對和統(tǒng)計學分析，以及全面的審評和綜合評價，并結合之前二價和四價HPV疫苗人群應用的整體審評經(jīng)驗，以及2017年HPV疫苗公開的專家論證會達成的共識和對相關臨床評價問題的討論意見，國家藥監(jiān)局接受了申請人使用全球境外臨床試驗數(shù)據(jù)用于在中國進口注冊的申請。
經(jīng)嚴格審評，九價HPV疫苗的境外臨床研究數(shù)據(jù)以及在東亞人群中表現(xiàn)出的針對持續(xù)感染的保護效力，均提示其獲益大于風險。
為了滿足健康人群公共衛(wèi)生的重要預防用藥需求，同時也考慮到該九價HPV疫苗尚缺乏在中國境內(nèi)開展的臨床試驗數(shù)據(jù)，因此，按照中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》有關要求，國家藥監(jiān)局有條件批準了九價HPV疫苗Gardasil9的進口注冊和上市。
鑒于九價HPV疫苗是依照全球境外臨床研究數(shù)據(jù)（其中包括部分東亞人群持續(xù)感染的保護效力）獲準在國內(nèi)有條件上市的處方藥，國家藥監(jiān)局在保障該疫苗安全有效、質量可控的前提下，同時對申請人提出上市后進一步擴大中國人群臨床研究和藥學研究的要求。
按要求，申請人應在更大規(guī)模的人群臨床試驗中考察其保護效力和免疫原性，并進行更系統(tǒng)的安全性觀察；
加強上市后風險管理，嚴格按照所提供的上市后風險管理計劃，落實風險防控管理的主體責任，并按相關規(guī)定要求及時報告臨床應用和臨床試驗中出現(xiàn)的非預期嚴重不良反應，進行安全性監(jiān)測包括對妊娠結局的影響；
按藥品注冊的國際技術標準的要求（ICH）進一步積累使用國際多中心臨床試驗境外數(shù)據(jù)在中國用于注冊的科學性要求。
四、九價HPV疫苗的接種人群
目前，進入中國大陸的二價HPV疫苗批準用于接種9～25歲女性，四價疫苗批準用于接種20～45歲女性，這些接種年齡段主要是根據(jù)疫苗在我國臨床試驗結果確定的，其他年齡段將根據(jù)其臨床試驗的開展及完成情況批準。
九價HPV疫苗在美國批準9～26歲女性和男性接種，本次在中國大陸有條件批準，首先被批準用于16～26歲女性的接種，這主要從以下幾個方面考慮：
一是由于各國文化習俗差異，中國9～15歲幼女發(fā)生性行為機會相對較低。
二是本次九價HPV疫苗在中國批準上市，完全采用了境外臨床數(shù)據(jù)。在境外臨床研究中，16~26歲開展了接種后保護效力試驗，達到統(tǒng)計學和臨床意義。而9~15歲接種者僅進行了免疫橋接試驗，且該試驗東亞華裔人群的臨床研究數(shù)據(jù)有限，不良反應也相對較重。
因此，對于九價HPV疫苗是否可用于9~15歲小年齡人群，國家藥監(jiān)局也將根據(jù)該疫苗在我國臨床研究結果進行審批。
在此特別建議各級接種單位和公眾，應在醫(yī)生指導下按照批準的九價HPV疫苗說明書對16~26歲女性人群進行接種。
五、HPV疫苗安全性風險及其應對措施
三種HPV疫苗均基于基因重組DNA技術，由HPV非感染性病毒樣顆粒（virus-likeparticles，VLPs）與輔料成分（鋁佐劑等）經(jīng)高度純化、混合制成。
HPV疫苗接種后不良反應為大多數(shù)疫苗所共有，包括：注射部位反應疼痛、發(fā)紅、腫脹、硬結；全身疲乏、肌痛、頭痛、發(fā)熱，以及關節(jié)痛、胃腸道癥狀（包括惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛）、蕁麻疹和皮疹等。嚴重不良反應（SAE）發(fā)生率為0.2%~0.3%，主要為神經(jīng)毒性。
近年來，在英國、日本、瑞典等國家均出現(xiàn)HPV疫苗注射后發(fā)生接種相關嚴重不良事件的報道，在日本中學接種女生集體發(fā)生急性特發(fā)性多神經(jīng)炎如肌肉痙攣、視力模糊、運動和記憶障礙等癥狀引發(fā)集體訴訟，日本政府也因為不良反應惹爭議，中止“鼓勵接種”的媒體宣傳。
國外臨床試驗提示，接種九價HPV疫苗，近90%發(fā)生不同程度疼痛，40%~50%發(fā)生不同程度腫脹，34%發(fā)生不同程度紅斑。
鑒于此，國家藥監(jiān)局和衛(wèi)健委將加強對HPV疫苗檢查檢驗、冷鏈運輸、配送和臨床接種使用各環(huán)節(jié)監(jiān)督檢查，以及不良反應監(jiān)測和處置工作。
六、HPV疫苗的成本效益分析
在評估HPV疫苗的成本效益時，很大程度上會受到以下因素的影響：預期需要接種的人數(shù)、疫苗價格、疫苗劑次數(shù)、宮頸癌篩查和治療狀況等，在人口眾多但資源有限的中國更是如此。
當前HPV疫苗在中國作為二類疫苗按個人意愿選擇接種，短期內(nèi)不大可能進入國家計劃免疫。根據(jù)WHO統(tǒng)計我國HPV疫苗接種適齡人群中9～26歲女性達1.78億（2017年中國人口估算），需花費6,942億元（接種九價疫苗國內(nèi)預估定價3900元左右人民幣），遠超我國基本公共衛(wèi)生費用，這巨額花費將對于我國是難以承受的沉重經(jīng)濟負擔。
我國是世界上人口最多的大國，必須制定中國的健康戰(zhàn)略。
一是要在國家層面加強對HPV感染的流行病學及致病機制研究，有針對性地研發(fā)適合我國人群高危HPV感染型別且經(jīng)濟有效的疫苗。
二是在此基礎上鼓勵國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)價格合理、質量優(yōu)良的HPV疫苗，并提高一級預防的接種人群覆蓋率；再結合宮頸癌篩查的二級預防綜合措施，可降低國家宮頸癌防治的經(jīng)濟負擔；
三是要基于宮頸癌集中發(fā)生于高危易感人群（約適齡人群5%）的特征，逐步在我國人群基因組學研究基礎上，制定精準疫苗預防接種策略。
通過中國女性基因背景大數(shù)據(jù)和易感基因位點研究，結合宮頸癌家族聚集深度分析，建立中國宮頸癌預警和防控體系，精準針對高危易感人群進行接種降低患病風險，為國家和個人避免巨額衛(wèi)生支出，達到疾病預防控制效益成本的最佳效果。
健客－國家藥監(jiān)局認證的合法網(wǎng)上藥店，致力于打造優(yōu)質、低價、便捷的網(wǎng)上藥店和做最值得信賴的智慧健康服務平臺