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肢端肥大癥專家共識更新:治療方案要點摘錄

2018-01-29 來源:醫(yī)脈通內(nèi)分泌科  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要: 肢端肥大癥共識小組召開重新修訂和更新肢端肥大癥治療指南的會議,共識小組討論了生化指標(biāo)、臨床指標(biāo)和腫瘤體積等治療目標(biāo)的制定,生長抑素受體配基、生長激素受體拮抗劑和多巴胺受體激動劑在治療指南中的地位,以及替代治療方案(包括聯(lián)合療法和新型療法)的應(yīng)用問題。引起腦下垂體的生長激素(GH)過量分泌所致。

 肢端肥大癥共識小組召開重新修訂和更新肢端肥大癥治療指南的會議,50多位經(jīng)驗豐富的專家參加了此次會議。共識小組討論了生化指標(biāo)、臨床指標(biāo)和腫瘤體積等治療目標(biāo)的制定,生長抑素受體配基、生長激素受體拮抗劑和多巴胺受體激動劑在治療指南中的地位,以及替代治療方案(包括聯(lián)合療法和新型療法)的應(yīng)用問題。此次會議的討論成果發(fā)表于《NatureReviewsEndocrinology》。

2005年,肢端肥大癥共識小組就肢端肥大癥的治療達(dá)成了共識。肢端肥大癥多因垂體腫瘤引起或其他原因引起腦下垂體的生長激素(GH)過量分泌所致。GH和胰島素樣生長因子I(IGF-I)分泌增多,導(dǎo)致身體結(jié)構(gòu)改變和代謝紊亂。經(jīng)手術(shù)切除腺瘤后,疾病可能仍一直處于活動期。因此,肢端肥大癥治療仍存在著一定的問題,該病治療過程復(fù)雜、費用昂貴,并且需要為每位患者制定治療方案??刂浦朔蚀蟀Y通常需要通過多種治療方法來抑制GH過多分泌、減少IGF水平、控制腫瘤生長,從而控制癥狀,減少相關(guān)的臨床癥狀和并發(fā)癥。手術(shù)、藥物和放療可用于肢端肥大癥的治療。
 
肢端肥大癥及其并發(fā)癥治療的共識已由小組專家重新修訂并更新,以下摘錄目前推薦的治療方案供大家參考:

治療目標(biāo)

1.生化指標(biāo)
 
GH和IGF-I水平升高是肢端肥大癥患者死亡預(yù)測因子,GH降低和IGF-I水平正?;颊叩乃劳雎逝c一般人相當(dāng)。但是,由于采集數(shù)據(jù)進行回顧性分析時所采用的分析方法敏感性不如目前的方法,所以定義的安全GH水平(就死亡率正?;裕┛赡芤呀?jīng)過時。采用敏感性和特異性強的分析方法測定GH,所測得的GH切點值可能<1μg/L。
 
當(dāng)前,特異性和敏感性較高的GH和IGF-I測定方法正在標(biāo)準(zhǔn)化和驗證過程中。采用這些新的分析方法評價的數(shù)字化治療目標(biāo)需要在臨床中重新評估。2011年,為測定GH和IGF-I提供指導(dǎo)的一篇文章強調(diào)了熟悉合理的激素標(biāo)準(zhǔn)、分析方法特異性和敏感性的重要性,以及需要判定采用這種特異性方法所測得的正常GH切點值。
 
繼2009年舉行的共識會議之后[見:2009ACG肢端肥大癥診療指南(更新版)],小組專家推薦藥物治療的目的是減少早晨空腹GH和IGF-I濃度,盡可能接近正常,這是以現(xiàn)存的流行病學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的。這些研究應(yīng)該采用敏感性和特異性強的分析方法進行更新。由于結(jié)果不一致,隨訪患者口服葡萄糖耐量試驗期間抑制GH的結(jié)果沒有用到。GH的變異性可通過測定24hGH分泌來說明,但是這種做法不合算。IGF-I水平輕微升高或生化指標(biāo)結(jié)果不一致(GH和IGF-I)的臨床意義仍有待確定。
 
2.縮小腫瘤
 
治療垂體腫瘤應(yīng)當(dāng)以預(yù)防腫瘤繼續(xù)生長,或緩解因腫瘤壓迫引起的癥狀和體征為主。定義腫瘤縮小的標(biāo)志(腫瘤體積減小百分?jǐn)?shù))曾被任意定義且并不有效,而體積減少百分?jǐn)?shù)的意義最有可能通過腫瘤位置、侵襲力、體積和壓迫癥狀來確定。在藥物治療開始的3個月內(nèi)腫瘤體積開始縮小。
 
3.臨床結(jié)果
 
肢端肥大癥治療臨床試驗中臨床結(jié)果前后評價不一。研究終點需要進行標(biāo)準(zhǔn)化,并整合到將來的前瞻性臨床試驗中。在將來評價藥物療效的研究中,核心臨床結(jié)果應(yīng)包括的基本數(shù)據(jù)有死亡率、腫瘤體積、重要并發(fā)癥(如高血壓和心臟病、糖尿病、睡眠呼吸暫停、累積骨和關(guān)節(jié)的損傷)、相關(guān)臨床癥狀如肢端改變、頭痛和出汗。并發(fā)癥對藥物治療的反應(yīng)和/或病變可逆性需要采用一貫的方式逐個進行評價。
 
藥物治療生化結(jié)果
 
三種用于治療肢端肥大癥的藥物分別為:兩種以受體為基礎(chǔ)的藥物,它們定向作用于垂體腺瘤(生長抑素受體[SRLs]奧曲肽和蘭瑞肽,以及多巴胺受體激動劑卡麥角林)。另一種為靶向降低和/或阻斷外周GH效應(yīng)的藥物(GH受體拮抗劑[GHRA]培維索孟)。

1.生長抑素受體配基
 
在不經(jīng)篩選、首次接受治療且之前對SRL類藥物沒有反應(yīng)的肢端肥大癥患者中,SRLs治療可使大約25%的患者生化指標(biāo)正常化。這一數(shù)目比之前指導(dǎo)原則和已發(fā)表的文章報道的低,出現(xiàn)這種情況原因可能是由于臨床試驗嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn),使得已發(fā)表的研究可能存在患者選擇偏倚。
 
SRLs類藥物的長期(>3年)安全性和有效性令人放心,可考慮降低SRL劑量或減少SRLs給藥頻率用于長期控制肢端肥大癥。當(dāng)減少SRL劑量或降低給藥頻率時,應(yīng)當(dāng)定期對患者進行評估以確保維持治療效。
 
長效蘭瑞肽和奧曲肽主要以生長抑素2型受體為靶點,二者療效相似。但是,蘭瑞肽和奧曲肽給藥方式不同(長效蘭瑞肽是現(xiàn)成的預(yù)充式注射劑,可直接皮下注射;而長效奧曲肽肌肉注射前需要重新制備),這影響患者便利性。目前,至少有兩種SRL制劑正處于臨床研究中,分別是帕西瑞肽(具有不同的生長抑素受體結(jié)合特性)和口服奧曲肽。
 
2.多巴胺受體激動劑
 
GH水平輕微增高和IGF-I水平低于2倍正常上限(ULN)的患者對高劑量卡麥角林反應(yīng)最佳。如果治療前IGF-I水平高于2.5倍ULN,那么后續(xù)IGF-I恢復(fù)正常的可能性則比較低。多巴胺長期安全性讓人放心,尤其是它不會導(dǎo)致心臟瓣膜損傷。

3.GH受體拮抗劑
 
培維索孟使肢端肥大癥患者IGF-I正?;男Ч枪J(rèn)的。在適當(dāng)?shù)膭┝肯?,培維索孟使大多數(shù)患者IGF-I水平正?;E嗑S索孟長期有效性和安全性讓人放心,少見長期嚴(yán)重副反應(yīng),但是仍需要時時警惕,應(yīng)定期檢測肝臟功能和腫瘤體積。此外,注射部位會發(fā)生脂質(zhì)營養(yǎng)不良。隨機對照臨床試驗中,培維索孟治療期間IGF-I水平正?;颊弑壤c社區(qū)數(shù)據(jù)庫記錄的不一致,表明參與者篩選、劑量調(diào)整、患者依從性、早期放療史和不良事件發(fā)生間存在差異。如果培維索孟治療能夠長期控制肢端肥大癥,降低劑量或減少給藥頻率也是可能的。
 
藥物治療臨床結(jié)果

1.死亡率
 
經(jīng)藥物治療后,肢端肥大癥患者死亡率降低,GH和IGF-I水平恢復(fù)正常,但是不同的療法對壽命的影響不清楚。由于研究報道死亡率、發(fā)病率以及局部組織損傷發(fā)生率增加,所以使用傳統(tǒng)放療時應(yīng)小心謹(jǐn)慎,而關(guān)于死亡率和當(dāng)前使用的聚焦技術(shù)(立體定向放射技術(shù))誘發(fā)的并發(fā)癥仍需要更多的數(shù)據(jù)。
 
2.并發(fā)癥
 
由于肢端肥大癥相關(guān)的并發(fā)癥導(dǎo)致死亡率增加,應(yīng)當(dāng)進行治療。藥物治療肢端肥大癥改善患者左心室肥大和功能障礙、高血壓和阻塞性睡眠呼吸暫停。但是,藥物治療不改善關(guān)節(jié)病,并且它對于軟組織腫瘤的影響不清楚。需要新的技術(shù)測定骨和關(guān)節(jié)完整性來評估更好的肢端肥大癥治療效果。不同肢端肥大癥治療藥物對葡萄糖代謝有不同的影響。SRLs對葡萄糖代謝可能有負(fù)面影響,但是一般情況下臨床相關(guān)性不明顯,這種情況最常出現(xiàn)在那些疾病生化指標(biāo)未得到控制的患者中。相反,培維索孟有益于葡萄糖代謝。所有患者應(yīng)當(dāng)進行血糖和HbA1c水平檢測,并進行相應(yīng)處理。
 
3.肢端肥大癥的社會經(jīng)濟影響
 
患者受益和生活質(zhì)量提高是肢端肥大癥藥物治療需要考慮的關(guān)鍵因素。盡管不同治療方法的成本-效益是治療決策中重要的考慮因素,但是關(guān)于不同治療選擇的成本-效益尚缺乏令人信服的數(shù)據(jù)。通過優(yōu)化手術(shù)結(jié)果,垂體外科醫(yī)生的經(jīng)驗影響成本-效益,放療作為潛在的控制藥物開支的方式,也應(yīng)當(dāng)考慮。
 
4.腫瘤體積和藥物治療
 
SRL治療可縮小腫瘤體積,與GH分泌降低一致,療效一般出現(xiàn)在SRLs開始治療3個月內(nèi),之后仍繼續(xù)保持。但是,SRL治療終止后,腫瘤再次生長。沒有關(guān)于多巴胺受體激動劑縮小腫瘤的療效。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)有臨床意義縮小時,這樣的腫瘤一般是GH/催乳素混合分泌型腫瘤?,F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明,培維索孟很少引起有GH生成的垂體腫瘤生長。
 
治療藥物推薦

1.初始治療
 
當(dāng)由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生主刀以及腫瘤可以切除時,手術(shù)是治療首選,尤其是邊界清晰的小腺瘤。如果不適合手術(shù)(例如,近期心肌梗塞患者、手術(shù)滯后、或患者拒絕手術(shù)),SRLs是治療首選藥物。對于粗腺瘤,術(shù)前SRL治療可能改善結(jié)果,但是關(guān)于這種治療選擇的益處或害處缺乏前瞻性的研究數(shù)據(jù)。當(dāng)評價術(shù)前接受SRL治療的患者手術(shù)后激素相關(guān)結(jié)果時,應(yīng)考慮藥物的滯后效應(yīng)(即術(shù)前SRL治療對術(shù)后GH和IGF-I水平的后續(xù)影響),應(yīng)當(dāng)在術(shù)后再次測定3個月和6個月的GH和IGF-I水平。
 
2.術(shù)后一線治療
 
SRLs是術(shù)后首選一線治療藥物。尚未有研究報道長效蘭瑞肽和奧曲肽療效有差異。輕度疾病患者(IGF-I<2倍ULN)可考慮首選卡麥角林。如果耐受性較好的話,卡麥角林可在短期臨床試驗中進行評價,劑量1.5-3.5mg/kg/周。
 
3.二線治療和替代治療
 
對SRL不反應(yīng)的患者(GH和IGF-I水平微小改變)應(yīng)當(dāng)改用培維索孟。對單一藥物治療不反應(yīng)的患者,基于患者臨床表現(xiàn)(包括腫瘤體積和位置),可考慮聯(lián)合療法(SRL聯(lián)合卡麥角林或培維索孟聯(lián)合卡麥角林)。接受放療的患者,采用藥物治療需要持續(xù)到出現(xiàn)明顯療效時。對SRL部分應(yīng)答患者(GH或IGF-I水平降低或腫瘤縮?。煽紤]培維索孟聯(lián)合SRL治療。最高劑量SRL治療后,GH/IGF-I水平明顯降低的患者,可考慮進一步增加劑量或降低給藥間隔。
 
SRL治療期間,肢端肥大癥得到很好控制的患者,可考慮降低SRL劑量到最小有效劑量。如果SRL最小劑量能夠控制生化指標(biāo)和臨床疾病,可考慮增加給藥間隔(每3個月)。如果這種治療方案下IGF-I仍能保持正常,少數(shù)病情連續(xù)得到最佳控制的病例可考慮停藥,但是,應(yīng)當(dāng)長期監(jiān)測IGF-I水平。
 
4.新型藥物
 
處于晚期臨床研究的肢端肥大癥治療新藥包括新型SRLs和口服奧曲肽,SRLs具有不同的生長抑素受體結(jié)合能力(如帕瑞肽),而口服奧曲肽則通過使用通透性增強劑促進腸道吸收。
 
處于早期臨床研究的新藥包括反義寡核苷酸20和靶向激素分泌抑制劑。反義寡核苷酸20能與GH受體mRNA結(jié)合,抑制受體蛋白翻譯。激素分泌抑制劑由肉毒桿菌毒素-GH-釋放激素(GHRH)嵌合體分子組成,它能與細(xì)胞表達(dá)的GHRH受體結(jié)合,中和肉毒桿菌,抑制GH分泌。
 
替莫唑胺是一個烷化劑,能夠誘導(dǎo)DNA損傷,現(xiàn)已在對傳統(tǒng)療法抵抗的GH侵襲性垂體腺瘤患者中進行評價。仍需要進一步的研究結(jié)果來評估這些藥物治療肢端肥大癥的潛在作用。
 
總結(jié)

治療肢端肥大癥關(guān)鍵的臨床推薦:
 
●當(dāng)以生化指標(biāo)作為治療目標(biāo)時,強烈推薦熟悉激素標(biāo)準(zhǔn),分析方法特異性和敏感性,以及判定特異性方法所測得的正常GH切點值。
 
●經(jīng)藥物治療后,腫瘤體積降低的意義最可能通過腫瘤位置、侵襲性、體積和壓迫癥狀來確定。
 
●所有治療藥物均有長期有效性和安全性結(jié)果,但是未經(jīng)篩選的肢端肥大癥患者治療應(yīng)答率比已發(fā)表的文章中報道的低,這也許是由于患者選擇偏倚。
 
●更為具體的臨床推薦:術(shù)后一線和二線藥物治療,提高和降低藥物劑量,停止治療和聯(lián)合治療。
 
對于大多數(shù)肢端肥大癥患者而言,優(yōu)化單一療法或聯(lián)合療法可實現(xiàn)生化指標(biāo)緩解,療效持久且能保持長期安全性。假設(shè)患者能堅持良好的治療,很少會出現(xiàn)隨時間推移治療失效的情況。GH缺乏并不常見,但是如果患者過度治療也是危險的。
 

 

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