關(guān)注中國(guó)患者藥物安全性，阿托伐他汀再獲肯定

2018-01-21 來源：醫(yī)脈通內(nèi)分泌科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：由于遺傳差異，中國(guó)人作為東亞人種與其他人種在藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面可能存在一定差異，中國(guó)人自身的藥物安全性數(shù)據(jù)對(duì)保障中國(guó)患者的用藥安全具有重要的意義。

　　藥物安全性始終是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)之一。近幾十年間發(fā)生的多起藥物危害事件如反應(yīng)停、心得寧、西立伐他汀鈉等，更使藥物安全問題受到包括醫(yī)生、管理層，甚至患者的廣泛重視。由于遺傳差異，中國(guó)人作為東亞人種與其他人種在藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面可能存在一定差異，中國(guó)人自身的藥物安全性數(shù)據(jù)對(duì)保障中國(guó)患者的用藥安全具有重要的意義。

　　隨著中國(guó)生活方式的改變，高脂血癥、心腦血管疾病發(fā)病率逐年上升，他汀類藥物作為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的基石藥物，在臨床上得到廣泛使用，也是各國(guó)相關(guān)指南推薦的重要藥物。

　　阿托伐他汀是全球及中國(guó)使用最為廣泛的他汀之一，全球上市17年，總體安全性良好。其在亞裔人群中的藥物安全性數(shù)據(jù)，對(duì)中國(guó)臨床用藥有更多指導(dǎo)意義。

　　亞裔、非亞裔人群阿托伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)相似

　　一項(xiàng)阿托伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果顯示，中國(guó)人阿托伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)特征與白種人相似。這是一項(xiàng)在中國(guó)健康受試者中進(jìn)行的口服40mg兩種不同產(chǎn)地片劑的阿托伐他汀生物等效性研究，同時(shí)還列出了在國(guó)外進(jìn)行的口服10mg兩種不同劑型片劑的阿托伐他汀生物等效性研究結(jié)果，以便對(duì)中國(guó)人和白種人的阿托伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行比較。

　　從顯示的達(dá)峰時(shí)間和劑量歸一化后的AUC0-∞看，中國(guó)人和白種人的數(shù)據(jù)非常接近。盡管外國(guó)人AUC0-t較中國(guó)人小，但t1/2λz卻略長(zhǎng)一點(diǎn)，因此表現(xiàn)出了AUC0-∞的相近?？傮w上說，除外國(guó)人AUC0-t較中國(guó)人小外，表1的數(shù)據(jù)顯示中國(guó)人具有與白種人較為相似的阿托伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)特征。

　　亞裔、非亞裔阿托伐他汀安全性一致

　　不僅中國(guó)人群阿托伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)特征與高加索人種相似，將視線擴(kuò)大到整個(gè)亞裔人群，發(fā)現(xiàn)亞裔與非亞裔人群阿托伐他汀的藥物安全性數(shù)據(jù)也是一致的。

　　2012年的長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)議上，香港中文大學(xué)JulianaChan的一項(xiàng)薈萃分析顯示，阿托伐他汀在亞洲人群的安全性與總體患者群相似。研究對(duì)來自101項(xiàng)阿托伐他汀隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了調(diào)查。調(diào)查共篩選58項(xiàng)研究77949例患者，包括3191例亞洲患者，其中2519例患者接受阿托伐他汀治療。這些研究中既有短期試驗(yàn)，也有長(zhǎng)期心血管終點(diǎn)研究包括SPARCL、TNT、IDEAL、CARDS等多項(xiàng)高質(zhì)量試驗(yàn)。結(jié)果顯示，亞洲患者和全部患者的不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，因不良事件導(dǎo)致研究中斷的患者比例相近，罕見與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，未觀察到與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。在骨骼肌安全性上，亞洲患者未發(fā)生橫紋肌溶解癥，只有1例發(fā)生疾病，亞洲患者肌痛發(fā)生率較所有患者更低（6.7%vs.8%），肌酸激酶（CK）>10倍正常上限只有8例。在肝臟安全性上，亞洲患者與所有患者相比，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>3倍正常上限長(zhǎng)期研究為2.1%vs.2.8%，短期研究為2.4%vs.3.0%；谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）>3倍正常上限長(zhǎng)期研究為1.9%vs.2.1%，短期研究為2.4%vs.1.8%。

　　這項(xiàng)研究提示，阿托伐他汀10~80mg劑量的安全性在亞洲患者與總體研究人群相似。存在冠心病和代謝綜合征的高風(fēng)險(xiǎn)患者，強(qiáng)化治療可降低其他心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果或可鼓勵(lì)醫(yī)生幫助更多亞洲患者采用更為積極的他汀治療，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)患者，如糖尿病或慢性腎臟疾病患者。

　　中國(guó)批準(zhǔn)阿托伐他汀最大劑量與西方國(guó)家相同

　　由于中國(guó)人和白種人阿托伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性相似，因此阿托伐他汀在中國(guó)獲得了最大日劑量80mg的批準(zhǔn)，這與西方國(guó)家應(yīng)用劑量相同。不同于阿托伐他汀，出于安全性考慮，歐盟藥品管理局指出，瑞舒伐他汀40mg禁用于亞裔人群。故瑞舒伐他汀在中國(guó)批準(zhǔn)最大日劑量為20mg，僅為西方國(guó)家的一半。

　　中國(guó)患者，更大劑量阿托伐他汀安全依舊

　　為探索中國(guó)人對(duì)他汀類強(qiáng)化治療的安全性和耐受性，筆者與南京醫(yī)科大學(xué)唐少文教授合作的一項(xiàng)Meta分析比較了中國(guó)患者應(yīng)用阿托伐他汀80mg與10mg抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的安全性。

　　該系統(tǒng)性綜述最終共納入19篇文獻(xiàn)，比較阿托伐他汀原研藥不同劑量（80mgvs.10mg）治療中國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化患者的安全性。采用直接和間接比較兩種統(tǒng)計(jì)分析方法，后者以第三種劑量為橋梁。

　　薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肝功能異常方面，阿托伐他汀80mg與10mg直接比較的效應(yīng)值OR為0.43（95%CI：0.06~2.97），以20mg或40mg為橋梁進(jìn)行間接比較的效應(yīng)值OR分別為0.324（95%CI：0.064~1.651）和0.298（95%CI：0.005~17.263）。將固定效應(yīng)模型改為隨機(jī)效應(yīng)模型重新分析兩劑量間的直接效應(yīng)，再采用ITC軟件分析10mg與80mg比較的間接效應(yīng)，結(jié)果顯示以20mg為橋梁10mg與80mg間接比較的效應(yīng)值OR=0.36（95%CI：0.068~1.915），以40mg為橋梁10mg與80mg間接比較的效應(yīng)值OR=0.298（95%CI：0.005~17.287）。也就是說，無論是直接比較還是間接比較，阿托伐他汀80mg與10mg在肝功能異常方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。相似地，在肌痛方面，以20mg為橋梁獲得80mg與10mg間接比較發(fā)生肌痛的效應(yīng)值OR為0.105（95%CI：0.006~1.753），兩組之間也沒有差異。

　　研究結(jié)果表明中國(guó)患者應(yīng)用阿托伐他汀80mg和10mg在肝功能異常和肌痛方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這為臨床應(yīng)用大劑量他汀治療提供安全性依據(jù)。但本研究也存在一定局限性，我們?nèi)孕栝_展更多、更大規(guī)模的研究來提供進(jìn)一步證據(jù)。

　　綜上所述，阿托伐他汀在中國(guó)人群的藥物安全性得到了堅(jiān)實(shí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持?？傮w來說，阿托伐他汀10mg~80mg劑量對(duì)中國(guó)人群是安全的。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，并結(jié)合患者其他健康狀況，合理選擇適當(dāng)?shù)乃〖捌鋭┝?，最大程度地降低患者ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。

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