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GLP-1受體激動劑那些事兒

2018-01-11 來源:醫(yī)脈通內(nèi)分泌科  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:糖尿病是一種全球性流行病,正逐步成為嚴重威脅人類健康的疾病。同時各種糖尿病治療藥物層出不窮,尤其是新型降糖藥物,很多跨科室及年輕醫(yī)生了解不多。今天小編就為大家整理一下新型降糖藥物GLP-1受體激動劑那些事兒。

   糖尿病現(xiàn)狀

 
  目前世界范圍糖尿病患病人數(shù)逐年增加,世衛(wèi)組織發(fā)布的第一份《全球糖尿病報告》顯示,2014年,全球有4.22億人(或人口的8.5%)患有糖尿病,并且主要在發(fā)展中國家。2012年糖尿病直接造成的死亡便達150萬例,間接導致的死亡估計達220萬例。據(jù)預測,到2030年糖尿病將成為全球第七大死亡原因。
 
  而我國糖尿病患病人數(shù)居全球之首,已達1.29億,占全國總人口的9.4%,其中男性流行率為10.5%,高于女性的8.3%。很明顯,糖尿病的治療已經(jīng)不容忽視。
 
  治療現(xiàn)狀
 
  T2DM與T1DM不同,起病時癥狀往往比較隱蔽,很難在初發(fā)時即獲確診,但其患病率高,約占糖尿病的90%以上。因此,該部分主要體現(xiàn)2型糖尿病的治療現(xiàn)狀。
 
  在美國、日本和歐盟五大市場(法國、德國、意大利、西班牙和英國),84%的已診斷的2型糖尿病患者采取抗糖尿病藥物治療,16%患者采取生活方式干預療法,包括飲食和鍛煉計劃。其中,英國2型糖尿病患者使用藥物治療的比例高達90%。因此,降糖藥物的治療在易患病的個體中占有重要地位。
 
  根據(jù)GBIresearch的最新數(shù)據(jù)(“Type2DiabetesMarketto2019-AShiftingTreatmentAlgorithmandIntensifiedCompetitionExpectedtoDriveGrowthby2019”),全球2型糖尿病市場預計將以每年10.2%的速度增長。而根據(jù)IMS的數(shù)據(jù),目前糖尿病藥物市場已成為僅次于抗腫瘤用藥的第二大治療領域。
 
  目前臨床上已應用的抗2型糖尿病藥物根據(jù)作用機理主要分為糖調(diào)節(jié)劑(如α-糖苷酶抑制劑),促進胰島素分泌型藥物(如磺酰脲類和格列奈類),胰島素增敏劑(如雙胍類、PPARγ激動劑),腸促胰島素增強劑(如GLP-1類似物和DPP-4抑制劑)和胰島素類似物(如普蘭林肽)。
 
  GLP-1受體激動劑緣何而來?
 
  2型糖尿病是一種進展性疾病,患者病情隨時間推移進行性惡化,即使使用常規(guī)藥物治療也很難長期良好控制血糖。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)所示,無論使用二甲雙胍、磺脲類還是胰島素單藥治療,糖化血紅蛋白(HbA1c)均難以持續(xù)達標。探其原因,與β細胞功能的進行性減退相關。
 
  既往各種治療2型糖尿病的藥物作用原理
 
  作為進食刺激下由腸道細胞分泌的激素,腸促胰素可調(diào)節(jié)胰島素對進食的反應,而且其促胰島素分泌效應約占餐后胰島素分泌總量的60%,在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。
 
  GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)是兩種主要的腸促胰素,其中前者在2型糖尿病患者(甚至是糖耐量受損人群)中分泌明顯減少,因而成為重要的治療靶標。對GLP-1生理作用的研究顯示,其不僅可增強β細胞反應,還能通過作用于α細胞減少胰高血糖素分泌,進而減少肝糖輸出,以及作用于進食中樞和胃,抑制食欲并減緩胃排空,從而降低β細胞負荷等。
 
  但是,由于GLP-1在體內(nèi)迅速被二肽基肽酶4(DPP-4)降解,限制了其作用時間。因此,目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法包括外源性模擬GLP-1作用及延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物。GLP-1受體激動劑便是基于此發(fā)揮降糖作用。
 
  GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的區(qū)分
 
  腸促胰素類藥物GLP-1RA和DPP-4i均基于胰高糖素樣肽-1(GLP-1)而發(fā)揮降糖作用,但作用途徑不盡相同。天然GLP-1在體內(nèi)被二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解,DPP-4i通過抑制DPP-4從而減少天然GLP-1的降解,使GLP-1濃度達到生理水平。而GLP-1RA不會被DPP-4降解,可通過激活GLP-1受體替代生理性GLP-1發(fā)揮作用,可使GLP-1濃度達到藥理水平。
 
  GLP-1受體激動劑目前有哪些?
 
  目前在上市或即將上市的GLP-1受體激動劑有,短效制劑——艾塞那肽、利司那肽和利西拉來,長效制劑——利拉魯肽、阿必魯肽、度拉魯肽、艾塞那肽周制劑、他司魯肽等。(注:艾塞那肽和利拉魯肽是目前在我國已上市的2種GLP-1受體激動劑)。
 
  GLP-1受體激動劑有哪些“脾氣”?
 
  多項研究表明GLP-1受體激動劑不但具有顯著的降糖療效,同時兼有低血糖發(fā)生率低的優(yōu)點。除此之外,GLP-1受體激動劑還有一些降糖之外的作用,包括降低體重、降低收縮壓、改善血脂紊亂以及潛在的心血管獲益。另外還應對GLP-1受體激動劑的適應癥及禁忌證加以注意。
 
  GLP-1受體激動劑最新研究
 
  最新公布的LEADER試驗數(shù)據(jù)顯示,胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑利拉魯肽能夠顯著降低糖尿病患者的主要不良心血管事件。
 
  GLP-1類藥物方面,諾和諾德的Semaglutide(長效GLP-1)近期曾宣semaglutide顯著降低心血管風險(相關詳情)。
 
  利拉魯肽與艾塞那肽降糖效果哪家強?根據(jù)《糖尿病雜志》上的一項研究,每日一次1.2mg利拉魯肽比每日兩次10μg艾塞那肽HbA1c下降更顯著。
 
  ELIXA研究是一項有關在急性冠脈綜合征(ACS)2型糖尿病患者中,使用胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動劑lixisenatide對其心血管事件影響作用的隨機、雙盲、安慰劑對照研究。其結果顯示,lixisenatide在高心血管事件風險的2型糖尿病患者中可安全降低血糖。試驗過程中未觀察到心衰風險增加,與安慰劑相比,利西拉來組血壓或心率無明顯變化。
 
  總結
 
  目前,市場上銷售的新型非胰島素治療藥物主要包括GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑。
 
  由此可見新型降糖藥份額仍較小。而作為新型降糖藥物GLP-1受體激動劑目前發(fā)展有限,可能與注射治療、治療費用及大眾接受度有一定相關性。
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