應(yīng)該擔(dān)心GLP-1受體激動(dòng)劑的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)嗎？

2018-01-08 來源：醫(yī)脈通內(nèi)分泌科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑可以安全應(yīng)用于所有源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞（乳頭狀和濾泡狀甲狀腺癌）的甲狀腺癌患者。對(duì)于伴有家族性甲狀腺癌和乳頭狀或?yàn)V泡性甲狀腺癌遺傳易感性的患者應(yīng)用時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。

　　目前來講，GLP-1受體激動(dòng)劑治療2型糖尿病的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。除了伴有甲狀腺髓樣癌或MEN-2個(gè)人史或家族史的患者，沒有理由拒絕這種治療方式。

　　這個(gè)問題比較復(fù)雜，因?yàn)榇嬖诙喾N類型的甲狀腺癌，因此兩者之間的相關(guān)性很難證明。

　　胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑可以安全應(yīng)用于所有源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞（乳頭狀和濾泡狀甲狀腺癌）的甲狀腺癌患者。但是，目前禁用于甲狀腺髓樣癌和伴有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2（MEN-2）的患者。對(duì)于伴有家族性甲狀腺癌和乳頭狀或?yàn)V泡性甲狀腺癌遺傳易感性的患者應(yīng)用時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。

　　GLP-1類藥物應(yīng)用廣泛

　　胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑廣泛用于2型糖尿病的治療。目前這類藥物有艾塞那肽（exenatide）、利拉魯肽（liraglutide）、阿必魯肽（albiglutide）、度拉魯肽（dulaglutide）和艾塞那肽長效緩釋劑。這類藥物具有降糖效果較好、低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低及降低患者體重等優(yōu)點(diǎn)。這類藥物可模擬生理GLP-1，與β細(xì)胞受體結(jié)合，促進(jìn)胰島素的分泌。

　　4種甲狀腺癌類型

　　這四種類型的甲狀腺癌有：髓樣癌（禁用GLP-1受體激動(dòng)劑）、乳頭狀癌、濾泡狀癌和未分化癌。

　　甲狀腺髓樣癌相對(duì)罕見，1992-2006年美國共診斷976例。而乳頭狀癌有36583例，濾泡狀癌有4560例。未分化癌同樣罕見有556例。西班牙裔人群甲狀腺髓樣癌的發(fā)病率最高（0.21例/100000名女性·年和0.18例/100000名男性·年）。

　　實(shí)驗(yàn)證據(jù)

　　胰島β細(xì)胞并不是體內(nèi)唯一可以表達(dá)GLP-1受體的細(xì)胞。甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（又稱C細(xì)胞）不僅可以分泌降鈣素，也是甲狀腺髓樣癌的起源細(xì)胞。如果癌癥進(jìn)展也會(huì)表達(dá)GLP-1受體。

　　在小鼠和大鼠實(shí)驗(yàn)中，給予GLP-1類似物的動(dòng)物甲狀腺C細(xì)胞腫瘤發(fā)生率更高。利拉魯肽、艾塞那肽、他司魯肽和利西拉來可以劑量-依賴方式潛在激活甲狀腺C細(xì)胞GLP-1受體、增加降鈣素基因表達(dá)、促進(jìn)降鈣素的釋放。此外，這些受體的持續(xù)激活可造成C細(xì)胞增生、導(dǎo)致甲狀腺髓樣癌的發(fā)生。然而，接受安慰劑的嚙齒類動(dòng)物同樣有甲狀腺髓樣癌的發(fā)生。

　　與嚙齒類動(dòng)物相比，猴子和人類的C細(xì)胞受體的表達(dá)較少；事實(shí)上，健康人類C細(xì)胞并不會(huì)表達(dá)。在C細(xì)胞增生或甲狀腺髓樣癌的大鼠中，GLP-1受體在所有案例中均表達(dá)（密度增加），而人類甲狀腺髓樣癌的表達(dá)比例為27%。

　　除了甲狀腺髓樣癌，其他人類腫瘤中都有GLP-1受體的表達(dá)。基于有限數(shù)據(jù)，K?rneretal發(fā)現(xiàn)這些受體也存在于其他各種人類腫瘤：

　　●嗜鉻細(xì)胞瘤（60%）

　　●副神經(jīng)節(jié)瘤（28%）

　　●腦膜瘤（35%）

　　●星形細(xì)胞瘤（25%）

　　●膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（9%）

　　●室管膜瘤（16%）

　　●髓母細(xì)胞瘤（25%）

　　●腎母細(xì)胞瘤（22%）

　　●神經(jīng)母細(xì)胞瘤（18%）

　　●卵巢腺癌（16%）

　　●前列腺癌（5%）

　　研究報(bào)道，利拉魯肽結(jié)合對(duì)小鼠甲狀腺C細(xì)胞GLP-1受體導(dǎo)致C細(xì)胞增生。但是較高劑量利拉魯肽給藥的猴子中C細(xì)胞沒有增殖。

　　人類有關(guān)GLP-1受體激動(dòng)劑的研究

　　一些前瞻性臨床研究表明，接受GLP-1受體激動(dòng)劑治療的2型糖尿病患者降鈣素水平并未增加。長期應(yīng)用高劑量利拉魯肽（每天高達(dá)3mg）不會(huì)導(dǎo)致血清降鈣素水平升高。

　　一項(xiàng)不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫回顧性研究顯示，接受艾塞那肽治療的參與者（30例）與對(duì)照組相比（3例），甲狀腺癌的發(fā)病率更高（OR，4.7）。但是，這項(xiàng)研究并未均分甲狀腺癌類型及對(duì)回顧性數(shù)據(jù)庫的固有局限性進(jìn)行解釋。

　　Alvesetal等人對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長期觀察性研究進(jìn)行了薈萃分析。沒有研究評(píng)估艾塞那肽的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)，但有五項(xiàng)研究對(duì)利拉魯肽的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估?？傮w而言，有9例接受利拉魯肽治療的參與者患有甲狀腺癌，接受格列美脲治療的參與者中有1例甲狀腺癌患者。與利拉魯肽治療相關(guān)的甲狀腺癌復(fù)發(fā)OR為1.54，但無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI0.40–6.02，P=0.53、I2=0%）。

　　這些研究假設(shè)并不能證明GLP-1受體激動(dòng)劑引起甲狀腺髓樣癌。鑒于甲狀腺髓樣癌的發(fā)病率極低，來證明或反駁其中的因果關(guān)系還需要大量的患者數(shù)據(jù)支持。

　　官方建議

　　嚙齒類動(dòng)物與人類甲狀腺GLP-1受體系統(tǒng)的巨大差異使得監(jiān)管當(dāng)局?jǐn)喽ㄈ祟惤邮蹽LP-1治療的甲狀腺髓樣癌患病風(fēng)險(xiǎn)難以量化，但是較低。因此，美國食品和藥物監(jiān)督管理局推薦接受GLP-1受體激動(dòng)劑的患者既不需要進(jìn)行降鈣素水平的監(jiān)測(cè)也不需要超聲成像。

　　獲益大于風(fēng)險(xiǎn)

　　目前來講，GLP-1受體激動(dòng)劑治療2型糖尿病的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。除了伴有甲狀腺髓樣癌或MEN-2個(gè)人史或家族史的患者，沒有理由拒絕這種治療方式。同時(shí)建議對(duì)于伴有家族性甲狀腺癌和乳頭狀及濾泡狀甲狀腺癌遺傳易感性的患者（如，家族性腺瘤性息肉病、磷酸酶和張力蛋白同源物型錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征、1型Carney綜合征、Werner綜合征或家族性甲狀腺乳頭狀癌）考慮應(yīng)用時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。

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舒利迭以聯(lián)合用藥形式，用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和兒童哮喘。這可包括：接受有效維持劑量的長效β受體激動(dòng)劑和吸入性皮質(zhì)激素治療的患者。目前使用吸入性皮質(zhì)激素治療但仍有癥狀的患者。接受支氣管擴(kuò)張劑規(guī)則治療但仍然需要吸入性皮質(zhì)激素的患者。注：本品對(duì)50μg/100μg規(guī)格不適用于患有重度哮喘的成人和兒童患者。

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