SGLT-2 抑制劑－多途徑直擊代謝綜合征

2017-11-07 來源：內(nèi)分泌時(shí)間標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：代謝綜合征（MetabolicSyndrome，MS）是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群。其主要臨床表現(xiàn)為腹型肥胖、血脂異常（高甘油三酯或高密度脂蛋白膽固醇水平降低）、高血壓和糖調(diào)節(jié)受損（胰島素抵抗或血糖升高）。多項(xiàng)薈萃分析研究顯示，代謝綜合征顯著增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。

　　代謝綜合征（MetabolicSyndrome，MS）是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群。其主要臨床表現(xiàn)為腹型肥胖、血脂異常（高甘油三酯或高密度脂蛋白膽固醇水平降低）、高血壓和糖調(diào)節(jié)受損（胰島素抵抗或血糖升高）。多項(xiàng)薈萃分析研究顯示，代謝綜合征顯著增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。

　　目前代謝綜合征的治療目標(biāo)不僅僅是有效控制血糖，同時(shí)需要對(duì)體重、血脂、血壓等組分進(jìn)行綜合管理，故臨床上往往需要選擇多種藥物聯(lián)合。而近年研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑不僅有效平穩(wěn)降低血糖，還具有減輕體重、改善血脂譜、降低血壓等諸多作用，從而通過多種途徑實(shí)現(xiàn)代謝綜合征管理目標(biāo)的達(dá)成。

　　獨(dú)特機(jī)制強(qiáng)效降糖

　　2008年DeFronzo教授提出了著名的2型糖尿病病理生理機(jī)制“八因素”學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為腎臟葡萄糖重吸收增加是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要一環(huán)。研究表明，在2型糖尿病患者中，腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收能力隨之增強(qiáng)，從而導(dǎo)致患者血糖進(jìn)一步升高。而SGLT-2抑制劑主要通過抑制腎臟對(duì)葡萄糖重吸收而發(fā)揮降糖作用，不依賴機(jī)體的胰島素水平和胰島素敏感性，從而使其在具有出色的降糖療效的同時(shí)還可以與各類降糖藥物聯(lián)合，機(jī)制互補(bǔ)。

　　北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授在亞洲患者人群開展的一項(xiàng)前瞻性，多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示，新診斷2型糖尿病患者（7.5≤HbA1c≤10.5%）應(yīng)用達(dá)格列凈10mg單藥治療24周，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平相對(duì)于基線降幅達(dá)1.11%，安慰劑組降幅僅為0.29%，其中中國(guó)人群HbA1c水平降幅為1.16%，安慰劑組降幅為0.36%，中國(guó)人群HbA1c達(dá)標(biāo)率超過50%[4]（見圖-1）。除了單藥治療，SGLT2抑制劑在與其它降糖藥物進(jìn)行聯(lián)合的療效也獲研究證實(shí)。Bailey等將546名服用二甲雙胍（>1500mg/d）血糖控制仍欠佳的2型糖尿病患者隨機(jī)分成四組，分別給予安慰劑、達(dá)格列凈2.5mg，5mg，10mg每天一次口服，治療24周，結(jié)果顯示：達(dá)格列凈組（2.5mg，5mg，10mg）HbA1c分別降低0.67%，0.70%，0.84%，顯著優(yōu)于安慰劑組HbA1c降幅（0.3%）；進(jìn)一步隨訪至102周，結(jié)果顯示：達(dá)格列凈組（2.5mg，5mg，10mg）HbA1c分別降低0.48%，0.58%，0.78%，安慰劑組HbA1c則較基線值升高0.02%[5、6]。這些數(shù)據(jù)表明SGLT2抑制劑療效穩(wěn)定且持久。

　　有效降低體重優(yōu)化體脂分布

　　肥胖尤其是腹型肥胖與胰島素抵抗、2型糖尿病及代謝綜合征的發(fā)生密切相關(guān)，同時(shí)肥胖也是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］，因此肥胖癥患者減重至關(guān)重要。目前臨床研究顯示，2型糖尿病患者單用達(dá)格列凈（10mg）1周可降低體重達(dá)1Kg，而連續(xù)應(yīng)用24周能降低體重的3%-5%［4］。BolinderJ等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究顯示，在平均BMI31.9kg/m2的2型糖尿病患者，應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療24周后，體重降低了2.96Kg；至102周時(shí)，體重減輕達(dá)4.54Kg。進(jìn)一步的研究顯示，總減重量的2/3是體脂，且達(dá)格列凈能夠改變局部脂肪組織分布，磁共振檢查顯示內(nèi)臟脂肪減少更明顯［8、9］。該機(jī)制可能與SGLT2抑制劑增加葡萄糖的排出和減少患者胰島素用量有關(guān)［10］。

　　平穩(wěn)降壓綜合管理

　　高血壓作為代謝綜合征的臨床表現(xiàn)之一，同時(shí)也是2型糖尿病最常見的共患疾病，控制血壓是代謝綜合征綜合診治的一項(xiàng)重要內(nèi)容。目前研究顯示，SGLT2抑制劑可能通過滲透性利尿發(fā)揮降壓作用［11］。一項(xiàng)由中國(guó)人群參與的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示，達(dá)格列凈10mg能使收縮壓、舒張壓分別降低1.9mmHg、1.1mmHg［12］。而臨床匯總數(shù)據(jù)顯示：達(dá)格列凈單藥或聯(lián)合治療能夠有效降低患者血壓，收縮壓最大降幅達(dá)6.66mmHg（見圖－2）［13－18］。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑降壓作用呈現(xiàn)劑量依賴性，并且沒有發(fā)現(xiàn)明顯的體位性低血壓[19]。

　　調(diào)節(jié)血脂異常，改善血脂構(gòu)成

　　動(dòng)物試驗(yàn)顯示，SGLT-2抑制劑能降低2型糖尿病大鼠模型的膽固醇和甘油三酯水平［20］。對(duì)12項(xiàng)關(guān)于達(dá)格列凈的2b/3期雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析的結(jié)果顯示，應(yīng)用達(dá)格列凈可帶來血脂指標(biāo)的改善，與基線相比，應(yīng)用達(dá)格列凈5mg/d和10mg/d者的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）分別升高6.5%和5.5%，而安慰劑組僅升高3.8%。同時(shí)，達(dá)格列凈5mg/d和10mg/d組甘油三酯分別降低了3.2%和5.4%，安慰劑組僅略有降低［21］。

　　SGLT2抑制劑－全面助力代謝綜合征綜合防控

　　代謝綜合征是一組在代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素的組合。因此，代謝綜合征的防治需要在改善生活方式的基礎(chǔ)上，針對(duì)各種危險(xiǎn)因素進(jìn)行藥物干預(yù)，達(dá)成管理目標(biāo)。而SGLT-2抑制劑可同時(shí)改善多種代謝紊亂狀態(tài)，未來將可能成為代謝綜合征綜合管理的重要手段。

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1.適用于預(yù)防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)，也適用于預(yù)防及治療骨髓移植時(shí)發(fā)生的移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD） 2、經(jīng)其他免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。

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1.預(yù)防和治療同種異體器官移植或骨髓移植的排斥反應(yīng)或移植物抗宿主反應(yīng)。 2.經(jīng)其他免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。

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1、預(yù)防和治療同種異體器官移植或骨髓移植的排斥反應(yīng)或移植物抗宿主反應(yīng)。2、經(jīng)其他免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。（腎炎種類很多，根據(jù)最初發(fā)病原因可分為原發(fā)性腎小球腎炎與繼發(fā)性腎小球腎炎。按照時(shí)間來劃分，則分為急性腎炎與慢性腎炎，又稱為慢性腎小球腎炎。急性腎炎、慢性腎炎、腎病綜合癥、腎炎等是原發(fā)性腎炎；紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病等稱為繼發(fā)性腎炎。）

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1.原發(fā)性帕金森氏??； 2.腦炎后帕金森氏綜合征； 3.癥狀性帕金森氏綜合征（一氧化碳或錳中毒）； 4.服用含吡多辛（維生素B6）的維生素制劑的帕金森氏病或帕金森綜合征的病人。(其它詳見內(nèi)包裝說明書)。

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用于帕金森病、帕金森綜合征。也可用于藥物引起的錐體外系疾患者。

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干燥綜合征,斯.約二氏綜合征,干眼綜合征等內(nèi)因性疾患；手術(shù)后、藥物性、外傷、佩戴隱形眼鏡等外因性疾患。

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多巴絲肼片：用于治療帕金森病、癥狀性帕金森綜合癥（腦炎后、動(dòng)脈硬化性或中毒性），但不包括藥物引起的帕金森綜合癥。卡左雙多巴緩釋片：1.原發(fā)性帕金森氏??；2.腦炎后帕金森氏綜合征；3.癥狀性帕金森氏綜合征（一氧化碳或錳中毒）；4.服用含吡多辛（維生素B6）的維生素制劑的帕金森氏病或帕金森綜合征的病人。(其它詳見內(nèi)包裝說明書)。

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吡貝地爾緩釋片(泰舒達(dá))： -用于帕金森病的治療： ·可作為單藥治療 ·或與多巴胺聯(lián)合用藥卡左雙多巴控釋片(息寧)： 1.原發(fā)性帕金森氏?。?2.腦炎后帕金森氏綜合征； 3.癥狀性帕金森氏綜合征（一氧化碳或錳中毒）； 4.服用含吡多辛（維生素B6）的維生素制劑的帕金森氏病或帕金森綜合征的病人。(其它詳見內(nèi)包裝說明書)。

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用于帕金森病、帕金森綜合征、藥物誘發(fā)的錐體外系疾患，一氧化碳中毒后帕金森綜合征及老年人合并有腦動(dòng)脈硬化的帕金森綜合征。也用于防治A型流感病毒所引起的呼吸道感染。

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