2013年9月，SAVOR-TIMI53研究（SAVOR研究）在歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)上公布后，立即引發(fā)了國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注和討論。這項(xiàng)研究在證實(shí)新型降糖藥二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑沙格列汀的降糖療效和心血管安全性的同時(shí)，也使DPP-4抑制劑卷入了“增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)”的爭(zhēng)論中。

　　歷時(shí)近兩年，在2015美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)上公布的一項(xiàng)基于美國(guó)醫(yī)保理賠數(shù)據(jù)庫(kù)的33萬(wàn)人研究終于為沙格列汀“洗刷了不白之冤”：在真實(shí)世界中，DPP-4抑制劑并不增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，相較于磺脲類藥物（SU）反而可降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

　　SAVOR研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、IV期的臨床試驗(yàn)，用于評(píng)估沙格列汀在伴有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的成年2型糖尿病患者中聯(lián)合降糖治療的有效性和安全性。該研究共覆蓋26個(gè)國(guó)家和地區(qū)的788個(gè)研究中心，入組總?cè)藬?shù)16492人，其中亞裔人群（含中國(guó)人群）1800人，中位隨訪時(shí)間2.1年，主要結(jié)果于2013年ESC年會(huì)上公布，《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志同步發(fā)表。

　　該研究顯示，沙格列汀在聯(lián)合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)（聯(lián)合或不聯(lián)合其他降糖藥物治療），相較于安慰劑，不增加心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中的主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因心衰住院、因冠脈血運(yùn)重建住院、因不穩(wěn)定性心絞痛住院的次要復(fù)合終點(diǎn)，沙格列汀組和安慰劑組之間并未觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著治療差異。

　　然而，該研究次要終點(diǎn)組分之一——因心衰住院的發(fā)生率在沙格列汀組出現(xiàn)了意想不到的不平衡：接受沙格列汀治療組患者因心衰住院率為3.5%，而安慰劑對(duì)照組為2.8%（HR=1.27，95%CI：1.07~1.51，P=0.007）。

　　但除SAVOR研究外，并沒(méi)有在臨床前研究、臨床研究和常規(guī)藥物警戒中觀察到DPP-4抑制劑與心衰住院風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的信號(hào)。因此，學(xué)界圍繞“沙格列汀甚或DPP-4抑制劑增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)”展開(kāi)了一系列爭(zhēng)論。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也在今年4月召開(kāi)內(nèi)分泌和代謝藥物顧問(wèn)委員會(huì)（EMDAC）會(huì)議，審慎評(píng)估沙格列汀在2型糖尿病患者中的心血管風(fēng)險(xiǎn)特征。

　　此項(xiàng)在2015ADA年會(huì)上公布結(jié)果的回顧性觀察性隊(duì)列研究利用美國(guó)醫(yī)保理賠數(shù)據(jù)庫(kù)，在2型糖尿病患者中評(píng)估比較DPP-4抑制劑和SU治療之間，以及沙格列汀和西格列汀治療之間的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。研究方法遵照FDA糖尿病藥物主動(dòng)監(jiān)測(cè)規(guī)范，納入2010年8月1日至2013年8月30日期間接受DPP-4抑制劑或SU治療的33萬(wàn)余例患者，按照傾向得分進(jìn)行1:1配對(duì)分析，這些患者在治療前12個(gè)月（基線）未使用過(guò)對(duì)照藥物。

　　在近11萬(wàn)對(duì)接受DPP-4抑制劑或SU治療的2型糖尿病患者中，按照基線是否合并心血管疾?。–VD）進(jìn)行分層。分析結(jié)果顯示，在基線無(wú)CVD的患者中，DPP-4抑制劑組因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于SU治療組（HR=0.59，95%CI：0.38-0.89，P=0.013）；在基線有CVD的患者中，DPP-4抑制劑組和SU組的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異（表1）。

　　表1DPP-4抑制劑組和SU組患者因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)比較

　　注：DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制劑；SU，磺脲類藥物；CVD：心血管疾病

　　在近6萬(wàn)對(duì)接受沙格列汀或西格列汀治療2型糖尿病患者中，按照基線是否合并CVD進(jìn)行分層。分析結(jié)果顯示，不論在合并CVD的患者還是不合并CVD的患者中，沙格列汀組因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)均與西格列汀組相當(dāng)（表3）。

　　表2沙格列汀組和西格列汀組患者因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)比較

　　注：SAXA，沙格列?。籗ITA：西格列汀

　　研究還對(duì)各治療組之間次要終點(diǎn)（急性心肌梗死住院、腦血管事件住院、不穩(wěn)定性心絞痛住院、冠脈血運(yùn)重建以及包括心衰住院在內(nèi)的所有心血管終點(diǎn)事件）事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，無(wú)論患者基線是否合并CVD，DPP-4抑制劑組所有心血管復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著低于SU組（表3）；沙格列汀組和西格列汀組之間的心血管復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著差異（表4）。

　　表3DPP-4抑制劑組和SU組患者心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)比較

　　注：DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制劑；SU，磺脲類藥物；CVD：心血管疾病

　　表4沙格列汀組和西格列汀組患者心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)比較

　　注：SAXA，沙格列??；SITA：西格列汀

　　綜上所述，此項(xiàng)基于大樣本真實(shí)世界數(shù)據(jù)的回顧性觀察性隊(duì)列研究證明：DPP-4抑制劑沙格列汀在合并或不合并CVD的2型糖尿病患者中均不增加心衰住院及心血管復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)；在不合并CVD的患者中，DPP-4抑制劑的心衰住院及心血管復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著低于SU類藥物。

　　至此，該研究為“蒙冤”近2年的DPP-4抑制劑沙格列汀洗清了“罪名”在真實(shí)世界中，與SU相比，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)更低，與西格列汀相比，心衰住院率相當(dāng)，而ADA大會(huì)6月8號(hào)公布的TECOS研究顯示西格列汀也不增加hHF風(fēng)險(xiǎn)，這兩個(gè)研究為DPP4抑制劑的心血管安全性又上了一道保險(xiǎn)，對(duì)臨床治療方案的制定提供了新的參考信息。