背景介紹

 

　　糖尿病的血管并發(fā)癥按照其血管的類型傳統(tǒng)上被分為大血管病變（心腦血管疾病和周圍動脈阻塞性的病變）、小血管病變（糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變）和神經(jīng)病變。小血管病變和神經(jīng)病變是糖尿病人群中較為獨特的病變，與糖尿病狀態(tài)的相關(guān)性最強，大血管病變在非糖尿病人群中也是常見和多發(fā)的疾病，但與普通人群相比，2型糖尿病人群大血管病變發(fā)生的風險增加了2～3倍。無論是在男性還是在女性，2型糖尿病均是心血管疾病的獨立危險因子。在2型糖尿病的患者中，接近65%的2型糖尿病患者的死因為包括心血管疾病在內(nèi)的大血管病變。因此，大血管病變構(gòu)成了對2型糖尿病健康和生命的最大威脅。

 

　　無論是在橫截面還是在前瞻性的流行病學研究均顯示血糖增高與糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生風險的增高相關(guān)并且高血糖是糖尿病血管并發(fā)癥的獨立危險因子。甚至處于正常范圍內(nèi)的糖化血紅蛋白水平和糖尿病大血管并發(fā)癥危險性增高之間就有了顯著的相關(guān)性。因為高血糖狀態(tài)是2型糖尿病人群有別于非糖尿病人群的顯著特點，人們非常容易假設(shè)高血糖是導(dǎo)致糖尿病人群血管病變的重要原因。明確高血糖和糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生風險增高之間是否存在因果關(guān)系非常重要，因為只有在建立于流行病學研究上的糖尿病血管并發(fā)癥的病因?qū)W假設(shè)得到驗證后，嚴格控制高血糖去減少糖尿病的并發(fā)癥才成為糖尿病臨床工作中的必須考慮的問題。

 

　　但是高血糖與糖尿病的血管病變間是否存在著因果關(guān)系在上世紀的很長一段時間里都存在著爭議。因為在疾病的病因?qū)W研究的求證程序中，流行病學的研究方法只能看到變量間的相關(guān)關(guān)系，但是相關(guān)的變量間是否存在著本質(zhì)的聯(lián)系如因果關(guān)系除了從動物實驗和其他的體外研究中獲得證據(jù)外，主要還是要通過在人群中進行的隨機分組、前瞻性和控制性（對照性）的臨床試驗中去得到求證。即從循證醫(yī)學臨床證據(jù)的角度上講，只有通過臨床試驗將處在較低級的“血糖的升高與并發(fā)癥發(fā)生風險升高相關(guān)”的科學證據(jù)轉(zhuǎn)變?yōu)樘幵诟呒墑e的“降低血糖的與并發(fā)癥發(fā)生風險下降相關(guān)”的科學證據(jù)時，在臨床上控制高血糖才有實際意義。

 

　　在上個世紀最后20年內(nèi)設(shè)計和完成的糖尿病控制和并發(fā)癥研究（DCCT)、英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、以及熊本研究（KumamotoStudy）均通過隨機分組、前瞻性和控制性（對照性）的臨床試驗方法證明了糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的下降與微血管并發(fā)癥發(fā)生的風險下降顯著相關(guān)，從而建立了高血糖與糖尿病微血管并發(fā)癥間的因果關(guān)系，為強化控制血糖而減少糖尿病微血管并發(fā)癥提供了循證醫(yī)學的證據(jù)。但是在這些臨床試驗中均沒有觀察到糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的下降與大血管并發(fā)癥發(fā)生的風險下降顯著相關(guān)。因此，高血糖是不是大血管并發(fā)癥的主要病因的問題懸而未決，成為一個跨世紀的科學問題。

 

　　因當時對糖尿病自然病程認識的局限性和的治療手段和策略的缺陷，上述三個臨床試驗強化治療組的血糖控制目標雖然是正常血糖(HbA1c6.0-6.2%)，但最終達到的糖化血紅蛋白控制水平實際上只達到7%左右，在將血糖控制在這個水平獲得減少微血管病變收益的同時，也觀察到強化的血糖控制與低血糖發(fā)生和體重增加的風險相關(guān)。人們在謹慎地平衡了強化血糖控制的風險和益處之后將血糖控制的目標定在了糖化血紅蛋白（HbA1c）小于7%并在指南中予以推薦。實際上，一些指南建議將血糖控制的目標定在了糖化血紅蛋白（HbA1c）小于6.5%是基于流行病學的證據(jù)。

 

　　雖然在UKPDS研究中沒有觀察到強化治療組心血管事件的顯著降低，但對所研究人群的流行病學分析卻發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白的升高與大血管病變發(fā)生的風險增高顯著相關(guān)。人們推測，可能是因為該研究中強化治療組與普通治療組之間血糖控制的水平差距不大（兩組間HbA1c相差0.9%）或強化治療組的血糖水平控制的不夠低而使得強化血糖控制對心血管事件的影響沒有被顯現(xiàn)出來。此外，因UKPDS所研究的人群均為新發(fā)生糖尿病、相對年輕和沒有明顯心血管病變者，該人群心血管事件的發(fā)生率低所導(dǎo)致的用于進行有效的統(tǒng)計學分析的心血管事件數(shù)偏少也是人們試圖解釋陰性試驗結(jié)果的另一個原因。但是，在對UKPD人群的流行病學分析發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測心血管事件的能力上，血糖的排位在血脂、血壓和吸煙之后。

 

 

　　本世紀剛剛開始，人們即設(shè)計了一系列的隨機分組、前瞻性和控制性的臨床試驗，試圖進一步求證高血糖與糖尿病大血管病變之間的病因?qū)W關(guān)系并探討更強化的血糖控制的可行性和安全性。

 

 

　　今年，人們翹首期盼的三個求證高血糖與糖尿病大血管病變之間的病因?qū)W關(guān)系和血糖干預(yù)對糖尿病大血管病變影響的新的臨床試驗的結(jié)果終于在今年7月被發(fā)表或公布，這三個試驗分別為ADVANCE(TheActioninDiabetesandVascularDisease:PreteraxandDiamicronModifiedReleaseControlledEvaluation)，ACCORD(TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes)，和VADT(VeteranAffairsDiabetesTrial)研究。在這之后，今年10月又發(fā)表了UKPDS試驗后的10年隨訪研究結(jié)果。

 

　　ADVANCE，ACCORD和VADT研究的主要信息

 

　　1、ADVANCE試驗是主要由制藥公司資助的研究，在該研究中11,140例2型糖尿病患者（平均年齡66歲;43%女性）分別被隨機分組到強化治療組（目標HbA1c,<6.5%）或標準治療組（目標HbA1c根據(jù)當?shù)刂改现贫ǎ?。主要終點事件是主要大血管事件（非致死性心肌梗死，非致死性腦卒中，或心血管相關(guān)死亡）的復(fù)合終點和主要微血管事件的獨立及聯(lián)合評估（腎病和視網(wǎng)膜病變）。在被平均隨訪3年后，強化治療組平均糖化血紅蛋白水平逐漸下降到6.5%，而標準治療組下降到7.3%并一直維持到試驗結(jié)束。另外，強化治療組患者較標準治療組患者噻唑烷二酮類藥物和其他藥物治療同時使用的比例更高(17%vs.11%)。研究結(jié)果顯示，強化治療組患者中大血管事件發(fā)生率偏低(10.0%vs.10.6%;HR=0.94;P=0.3)，微血管事件發(fā)生率有顯著性的降低(9.4%vs.10.9%;HR=0.86;P=0.01)。死亡率在強化治療組輕微降低（(8.9%vs.9.6%;HR,0.93;P=0.3)。嚴重的低血糖事件在強化治療的患者中更常見（2.7%vs.1.5%;HR=1.86;P<0.001)。在該實驗中，導(dǎo)致微血管病變終點差別的主要是原因是大量蛋白尿終點的減少（2.9%,vs.4.1%;HR=0.70;95%CI,0.57to0.85;P<0.001)。

 

　　2、ACCORD試驗是美國政府主要資助的研究，在該研究中10，251例2型糖尿病患者（平均年齡62歲;38％的女性）隨機分組分別接受強化降糖治療（目標HbA1c<6.0%）或標準治療（目標HbA1c7.0%-7.9%）。主要終點事件是非致死性心梗，非致死性腦卒中，和心血管相關(guān)死亡的復(fù)合終點。由于強化降糖組患者死亡人數(shù)明顯高于標準治療組（5.0%vs.4.0%;HR=1.22;95%CI,1.01to1.46;P=0.04），強化血糖控制組在隨訪3.5年后被中斷而改為標準治療。

 

　　在隨機分組后4個月，強化治療組平均HbA1c水平下降（從8.1%到6.7%）比標準治療組下降（從8.1%到7.5%）更明顯；在1年時，平均糖化血紅蛋白水平達到穩(wěn)定狀態(tài)（兩組分別為6.4%和7.5%)。強化治療組92%的患者使用噻唑烷二酮類藥物，而標準治療組58%使用噻唑烷二酮類藥物；在強化治療組，其他種類的降糖藥物使用更常見。強化治療組中6.9%患者出現(xiàn)主要終點事件而標準治療組中為7.2%(HR,0.90;P=0.16)，但強化治療組患者中低血糖事件發(fā)生更常見(10.5%vs.3.5%;P<0.001)，體重增加也比較明顯（強化治療組平均體重增加3.5kg，其中有28%的病人體重增加超過10kg，而標準組平均體重增加0.4kg，其中超過10kg的比例為14％）。嚴重低血糖事件，藥物使用的差異，或體重變化不能解釋與強化治療相關(guān)的更高的死亡率。

 

　　3、VADT研究是主要由美國政府資助的研究，該研究從遍布全美國的20所退伍軍人醫(yī)療中心共吸納了1,791例受試者（97%為男性）隨機分配到強化治療組（目標HbA1c<6.0%）和標準治療組（目標HbA1c8.0%-9.0%）。患者的平均糖尿病病程為11.5±7.7年，平均年齡為60.4±9.5歲。

 

　　研究的主要終點事件為心肌梗死、中風、或心源性死亡；嚴重的充血性心力衰竭；腦、心和腿部的血管重建手術(shù)；病理學證實無充足血供所致截肢；以及無法手術(shù)治療的血管疾病。

 

　　截止到2008年5月試驗終止時，VADT研究進行了7.5年，受試者個體的隨訪時間平均為6.25年。患者在接受治療后6個月內(nèi)平均HbA1c水平從基線時的9.4%降至8.4%（標準治療組）和6.9%（強化治療組），并在隨后的試驗過程中一直維持在此水平。在強化治療組有21%的患者發(fā)生過嚴重的低血糖反應(yīng)，需要采取臨床治療，在標準治療組發(fā)生率為10%，兩組之間存在顯著差異。

 

　　強化治療組合標準治療組終點時間的發(fā)生率分別為25.9%和29.3%（HR0.868，p=0.11）。對研究主要終點的分析顯示，雖然強化治療組和標準治療組的平均HbA1c水平之間存在1.5%的差距，但兩組患者的死亡人數(shù)和心血管死亡率之間的比較并無顯著差別。而且患者死亡率的增加與使用的任何藥物無關(guān)。

 

 

　　在UKPDS研究結(jié)束后，曾經(jīng)在該研究的臨床試驗階段被隨機分為血糖強化控制組和常規(guī)治療組的糖尿病患者又被隨訪了10年，其中前5年為門診隨訪，后5年為問卷隨訪。在試驗后的隨訪中，患者的治療不再按照原先的分組方案進行，而是所有患者和他們的醫(yī)生都被要求盡量控制血糖和血壓。隨訪期間發(fā)現(xiàn)，雖然血糖強化控制組和常規(guī)治療組間的血糖控制水平間的差別在試驗結(jié)束后第一年時消失，但與曾經(jīng)接受常規(guī)治療組相比，原來被分為接受胰島素和磺脲類藥物治療組的任何糖尿病相關(guān)終點（相對風險下降9%，p=0.04）、微血管病變終點（相對風險下降24%,P=0.001）仍保持在試驗期間即已出現(xiàn)的顯著減少趨勢。此外，在原來被分為接受胰島素和磺脲類藥物治療組中，在試驗期間沒有顯著改善的心梗發(fā)生風險(相對風險下降15%,P=0.01)和全因死亡發(fā)生風險(相對風險下降13%,P=0.007)也出現(xiàn)了顯著下降。與曾經(jīng)接受常規(guī)治療組相比，在試驗期間接受二甲雙胍治療組的各種終點如任何糖尿病相關(guān)終點(相對風險下降21%,P=0.01),心梗(相對風險下降33%,P=0.005),和全因死亡(相對風險下降27%,P=0.002)的改善更明顯.在UKPDS研究中，胰島素-磺脲類藥物治療組和二甲雙胍治療組中的受試者在隨機分組后被隨訪時間的中位數(shù)分別是16.8年和17.7年。在UKPDS試驗結(jié)束后被隨訪的時間分別為8.5年and8.8年.UKPDS人群的總死亡率為44.0%,主要的死因為心血管疾病(51.5%)和腫瘤(24.2%).

 

　　解讀和分析之一

 

　　問題一、三個新的臨床試驗的強化血糖控制組的血糖控制目標是否達到預(yù)期的目標？

　　均沒有達到預(yù)期的目標。ADVANCE，ACCORD和VADT試驗中的強化血糖控制組預(yù)先設(shè)定的HbA1c控制目標分別是≤6.5%，≤6.0%和≤6.0%。實際上，ADVANCE，ACCORD和VADT試驗中強化血糖控制組最終達到的HbA1c控制水平分別為6.5%,6.4%和6.9%。ADVANCE，ACCORD和VADT試驗中強化血糖控制組和標準治療組之間HbA1c控制水平的差距分別為0.8%，1.1%和1.5%。但是，因三個臨床試驗強化血糖控制組和標準治療組之間HbA1c控制水平間均有顯著性的差異，這并不影響對研究假設(shè)的驗證。但是，試驗中兩組間HbA1c控制水平的差距可能會影響對試驗終點的驗證能力。理論上來講，ACCORD和VADT研究因兩組間HbA1c水平的差別較大，其對研究假設(shè)的檢驗效力大于ADVANCE研究。從ACCORD和VADT試驗強化血糖控制組血糖控制的目標均沒有達到預(yù)期的目標上也可反映出雖然與UKPDs時代相比，控制高血糖的手段增加了許多，但使血糖正?；匀皇且粋€非常難以實現(xiàn)的目標。

 

　　問題二、三個臨床試驗各組的其他心血管危險因素是否得到了良好的控制？

　　是。三個臨床試驗強化血糖控制組和標準治療組血糖外的其他心血管危險因素如血壓、血脂都達到了接近或優(yōu)于指南推薦的控制水平且在強化血糖控制組和標準治療組間的各個危險因素的控制水平大致相同，這對減少評價血糖對大血管病變的影響時的混雜因素非常有利。相比較而言，ACCORD研究的其他心血管危險因素控制措施的使用力度要強于ADVANCE研究。

 

　　問題三、嚴格控制血糖能否降低糖尿病大血管病變發(fā)生的風險？

　　不能。三個臨床試驗中強化血糖控制組與標準治療組的主要終點即大血管病變的發(fā)生率間沒有顯著性的差別。雖然在ACCORD試驗中觀察到強化血糖控制組非致死性心梗發(fā)生的風險顯著低于標準治療組，但因是亞組分析的結(jié)果，只能提示強化血糖控制可能對減少非致死性心梗有利，但不能下肯定的結(jié)論。從試驗的主要終點結(jié)果角度講，這三個試驗的結(jié)果均為陰性結(jié)果，即沒有能夠為“降低高血糖與糖尿病大血管病變發(fā)生風險的降低相關(guān)”的科學假設(shè)提供確鑿的證據(jù)。

 

　　問題四、這些臨床試驗在糖尿病大血管病變終點上的陰性結(jié)果是否除外了高血糖是糖尿病大血管病變的病因？

　　沒有肯定的答案。因為在體外和體內(nèi)的研究均顯示高血糖可以導(dǎo)致糖尿病患者和試驗動物大血管內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)的改變。高血糖所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激可以加重動脈粥樣硬化，因此，從病理生理學的角度上來講，高血糖對大血管有損害的證據(jù)應(yīng)該是確鑿無疑的。但是，對于人體的整體而言，相對于其他的大血管病變的危險因子，如血脂紊亂、高血壓和凝血功能的異常而言，高血糖對大血管病變發(fā)生和發(fā)展所起的作用較弱。如在對UKPDS研究的資料所進行的流行病學分析中發(fā)現(xiàn)，在冠心病的危險因子排序中，高血糖被排列在高LDL水平、高血壓和低HDL之后，亦說明高血糖本身不是2型糖尿病人群中與冠心病相關(guān)的最主要危險因素。在這些臨床試驗中，其他已經(jīng)在臨床試驗中被反復(fù)驗證可以明顯改善糖尿病患者大血管病變危險性的治療措施如降壓治療、調(diào)脂治療（主要指降低LDL的治療）、抗凝（主要指阿司匹林）治療的措施已經(jīng)充分發(fā)揮作用，可能給通過控制血糖改善大血管病變臨床終點的空間已經(jīng)十分有限，血糖控制的作用不易被顯現(xiàn)出來。在ADVANCE研究中，強化降壓治療可以明顯改善心血管疾病發(fā)生的風險，但沒有發(fā)現(xiàn)強化降壓和強化降糖間存在相互作用也支持上述推斷。今后，有可能通過更大樣本或更長時間的研究得到更多心血管事件終點后或?qū)@些臨床試驗進行meta分析后，血糖控制和心血管事件下降之間的顯著相關(guān)性能夠被建立。但是，即使是通過這些進一步的研究得到陽性的結(jié)果，證實了高血糖與大血管病變間存在著因果關(guān)系后，研究結(jié)果的理論意義仍大于實際的意義。因此，在臨床工作中，防治糖尿病大血管病變的重點仍然要放在降糖、降壓、調(diào)脂和抗凝治療的綜合達標上，在這當中，嚴格控制血糖的主要目標仍是為了減少微血管病變發(fā)生的風險。

 

 

    　問題五、嚴格控制血糖能否降低糖尿病全因死亡發(fā)生的風險？

　　不能，還可能增加死亡發(fā)生的風險。ADVANCE研究和VADT試驗的強化血糖控制組與標準治療組全因死亡的發(fā)生率間沒有顯著性的差別。但是，ACCORD試驗強化血糖控制組全因死亡的發(fā)生率顯著高于標準治療組。安全監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，在平均隨訪3.5年后發(fā)現(xiàn)，強化降糖組死亡風險卻顯著高于標準治療組，因此該研究的強化降糖組也因此被提前終止而轉(zhuǎn)為標準治療。有人推測，如果ACCORD試驗按照預(yù)計的隨訪時間完成，兩組間的死亡率可能不會有顯著性的差別。但是，處于倫理的考慮，ACCORD試驗中的強化血糖控制是不能繼續(xù)進行的。在對該試驗的分層分析中觀察到在各個亞組中（如不同年齡、不同性別不同種族、不同基線的HbA1c水平）死亡率增高的趨勢和總組一致，以及兩組間死亡率在很長的一段時間內(nèi)都保持著較大的分離趨勢也支持強化降糖組死亡風險的增高不是偶然發(fā)生的。

　　不清楚。因為該試驗的降糖藥物治療是按照HbA1c達標的要求逐漸增強藥物種類和藥物劑量的聯(lián)合治療，而不是比較藥物之間差別的治療，ACCORD的研究數(shù)據(jù)是不適合用于分析與研究結(jié)局相關(guān)的具體原因的。ACCORD試驗的研究人員曾嘗試對該研究的試驗數(shù)據(jù)進行“未在研究分析計劃中預(yù)設(shè)”的探索性的分層分析以發(fā)現(xiàn)和血糖強化控制組死亡風險增加的可能原因。分析結(jié)果未顯示死亡增加的風險與嚴重低血糖、不同的藥物治療方案、體重變化以及其他的一些因素相關(guān)。但是在，VADT試驗的類似分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)比較強的預(yù)測心血管原因所導(dǎo)致死亡的危險因素中除了曾經(jīng)發(fā)生過心血管事件外，還有低血糖。對ACCORD試驗的全組數(shù)據(jù)（包括標準治療組和強化治療組）的流行病學分析雖然顯示嚴重低血糖與死亡發(fā)生的風險顯著相關(guān)，但是在強化治療組中嚴重低血糖與死亡發(fā)生的相關(guān)性反而比標準治療組低。因此嚴重低血糖不能成為解釋為什么強化治療組死亡風險增高的原因。目前人們對ACCORD血糖強化控制組死亡風險增加的原因有多種假設(shè)，如沒有被發(fā)覺的低血糖等。但都沒有明確的證據(jù)。

 

　　問題七：在這些臨床試驗后，血糖控制的目標是糖化血紅蛋白（HbA1c）7.0%還是6.5%？

　　因ACCORD試驗發(fā)現(xiàn)在將HbA1c控制到<6.5%的水平時，死亡發(fā)生的危險性增高，從安全性的角度出發(fā)，美國ADA可能還會維持7.0%的HbA1c控制目標。因VADT試驗強化治療組的HbA1c控制水平為6.9%，該試驗的結(jié)果將不會對ADA的目標提出挑戰(zhàn)。ADVANCE研究將血糖控制在HbA1c<6.5%的水平時觀察到糖尿病腎病終點（主要是大量蛋白尿）減少方面的顯著收益。但是，是否可以根據(jù)ADVANCE研究的結(jié)果將HbA1c的控制目標降低到<6.5%，這是一個需要仔細分析試驗的結(jié)果并在醫(yī)學界經(jīng)過充分的論證并達到共識后后才能最終回答的問題。在回答這個問題之前，關(guān)鍵的問題是通過對數(shù)據(jù)的分析去了解將HbA1c從7.0%降低到6.5%所帶來的額外收益和風險之間的“益/損”比是否對糖尿病患者群體的生活質(zhì)量和生命的延長有益。此外，還需要分析在ADVANCE試驗中所觀察到的大量蛋白尿的減少是否由其他的混雜因素造成。例如，在該試驗中，強化治療組的胰島素增敏劑使用率明顯高于標準治療組（16.8%VS10.9%)。再有,強化血糖控制組的收縮壓明顯低于標準治療組（135.5±17.6mmHgVS137.9±18.4mmHg）。因胰島素增敏劑8和降低血壓9均可以減少蛋白尿，ADVANCE試驗中糖尿病腎病終點的改善是否完全歸功于降糖治療尚需對研究數(shù)據(jù)進行進一步分析才能明確。此外，在治療疾病時，“安全性永遠比有效性重要”這一藥物治療的倫理原則也可能更使得人們傾向于有更多安全性的HbA1c<7.0%的目標。

　　雖然這些臨床研究不是專門驗證餐后高血糖與糖尿病心血管病變發(fā)生風險之間是否存在因果關(guān)系這一科學假設(shè)。但從試驗的數(shù)據(jù)中，人們也可以去進一步探討餐后血糖的下降是否與心血管病變發(fā)生的風險減少相關(guān)。根據(jù)Monnier10的學說，當HbA1c小于7.5%時，餐后血糖的水平對HbA1c水平的貢獻率逐漸增加。在ACCORD研究中，強化控制組的HbA1c是6.4%，而標準治療組的HbA1c是7.5%，在ADVANCE研究中，強化控制組的HbA1c是6.5%，而標準治療組的HbA1c是7.3%。這些結(jié)果恰恰反映了在兩個試驗的強化控制組與標準治療組之間，餐后血糖有明顯差距。但是，在這兩個試驗中均沒有觀察到在血糖強化控制組與標準治療組之間糖尿病大血管病變發(fā)病風險的差別，提示餐后高血糖與糖尿病大血管病變之間的關(guān)系并不十分密切。

 

　　問題九：這些臨床試驗是否能提供那種控制血糖方案或藥物更加安全和有效的證據(jù)？

　　不能。因為試驗的設(shè)計者從UKPDS的研究經(jīng)驗以及從臨床實踐中認識到2型糖尿病是一種進展性的疾病，血糖的強化控制必須依靠多種藥物的聯(lián)合治療。因此，這三個臨床的強化降糖方案與UKPDS以單一藥物治療的方案不同，均是在HbA1c達標驅(qū)動下采用包括所有可用的口服降糖藥和胰島素在內(nèi)的綜合降糖方案。因藥物種類多，藥物間組合形式的差異、藥物的劑量范圍廣以及藥物使用時間長短的不同，并且可能還存在著藥物之間的相互作用，這種試驗設(shè)計不能區(qū)分降糖方案間和藥物的優(yōu)劣性。在研究者對試驗的研究數(shù)據(jù)進行的分析中，也沒有發(fā)現(xiàn)具體的藥物與嚴重的不良事件有明確的關(guān)系。

　　因ACCORD試驗中強化降糖組患者死亡人數(shù)明顯高于標準治療組，該試驗的強化降糖治療不得不提前終止。隨后，該試驗也遭到了一些人的批評，如有人認為該試驗強化降糖組的血糖下降速度過快，研究對象年齡偏大、糖尿病患者的病程偏長、藥物的副作用過多和藥物使用過多等。有人甚至把該試驗強化降糖組患者死亡發(fā)生的風險增高歸咎于沒有使用在另一個研究中統(tǒng)一使用的某種降糖藥物。“馬后炮”式的評論甚至指責該試驗設(shè)計“在倫理上有問題，不應(yīng)該被批準”。

 

　　實際上，ACCORD研究在設(shè)計上并沒有值得被過份挑剔的地方。首先，ACCORD研究是建立了UKPDS研究的基礎(chǔ)上。在UKPDS未能在新發(fā)的、心血管危險性偏低的2型糖尿病人群中驗證降低血糖能夠改善大血管并發(fā)癥的科學假設(shè)之后，ACCORD在更高危的2型糖尿病人群中進一步驗證這一假設(shè)。這種設(shè)計和早期為了驗證降低血壓和降低膽固醇能夠減少心血管事件而在心血管高危人群中所設(shè)計的HOPE和4S研究是一致的。為了驗證UKPDS試驗中所產(chǎn)生的“強化血糖控制組血糖控制的實際水平距離正常血糖水平差距較大可能是沒有觀察到大血管病變臨床終點改善的原因”的假設(shè)，ACCORD試驗的強化血糖控制目標設(shè)定在正常血糖（HbA1c<6%）。至于強化組血糖下降的速度則符合糖尿病指南和國際共識關(guān)于血糖盡早達標的建議。ACCORD試驗強化血糖控制組的HbA1c在一年內(nèi)被降低到6.4%后，在隨后的平均3.5年中被成功的維持。在ACCORD試驗中觀察到的強化治療的副作用發(fā)生的增加是在病程較長、基線血糖水平較高和更難控制的糖尿病人群中采用現(xiàn)有手段進行強化血糖控制的伴隨產(chǎn)物。實際上，在VADT試驗中，強化治療組也有21%的患者發(fā)生過嚴重的低血糖反應(yīng)。與ADVANCE相比，在ACCORD和VADT試驗中低血糖發(fā)生率更高和體重增加更明顯與后兩個試驗中受試者的糖尿病病程長和基線血糖水平高而在治療手段上需要更強化的措施有關(guān)。例如，在基線時，ACCORD試驗強化控制組已有34%的受試者在使用胰島素，而在ADVANCE試驗的強化控制組只有1.5%。在試驗結(jié)束時，ACCORD和VADT試驗的強化治療組胰島素的使用率分別是77.3%和90%，而ADVANCE試驗的強化治療組胰島素的使用率為40.5%。

 

　　雖然該試驗中強化降糖組患者死亡人數(shù)明顯高于標準治療組，但死亡率與其他的臨床試驗和流行病學預(yù)計的死亡率相比卻是明顯降低的。例如，從ADVANCE和ACCORD試驗的人群特征和試驗數(shù)據(jù)來看，在預(yù)測心血管疾病導(dǎo)致死亡的高危因素中，除了ADVANCE人群的平均年齡比ACCORD人群的平均年齡高四歲外，ACCORD試驗中有更多的患者在參加試驗前發(fā)生過心血管事件(35.6%vs32.2%)、有更高的嚴重低血糖發(fā)生率(10.5%vs2.7%)、更長的糖尿病病程(10年vs8年)、和更高的基線HbA1c水平（8.3%vs7.5%），提示ACCORD人群可能是發(fā)生心血管事件和死亡的更高危的人群。但是，ACCORD試驗的心血管死亡和全因死亡發(fā)生率卻明顯低于ADVANCE研究，并且在次級終點中還觀察到降低血糖與心梗發(fā)生的風險相關(guān)。ACCORD試驗中總的心血管事件和死亡率下降可能得益于該試驗中的強化降糖、強化降脂、強化降壓和抗凝治療的綜合措施。

　　UKPDS的隨訪研究再次證實，2型糖尿病患者與糖尿病相關(guān)的主要死因為心血管疾病所導(dǎo)致的死亡。但是，無論是在初診的UKPDS人群還是在處在糖尿病病程晚期的ADVANCE、ACCORD和VADT人群，短期的強化血糖控制（3.5-11年）并沒有明顯改善心血管病變的結(jié)局。即使在UKPDS的隨訪研究中觀察到了曾經(jīng)接受強化治療的2型糖尿病患者發(fā)生心梗和死亡的風險顯著下降，但在17年左右的試驗和隨訪期間，已經(jīng)有23%的患者發(fā)生了與糖尿病相關(guān)的死亡和25%的患者發(fā)生了心梗。

 

　　在糖尿病心血管病變的諸多危險因素中，降低血壓、降低低密度脂蛋白膽固醇水平和抗凝治療已經(jīng)被顯示出對糖尿病人群心血管疾病的明顯防治作用。這些措施的效果可以在相對短的時間內(nèi)顯示出來。如在ADVANCE試驗的降壓組中，與安慰劑組相比，降壓治療組對全因死亡和心血管死亡風險的影響在試驗開始后的24個月左右就明顯的顯現(xiàn)出來。在以高危的2型糖尿病人群為研究對象的CARDS（CollaborativeAtorvastatinDiabetesStudy）中，在相對較少的研究對象中（n=2838），與安慰劑組相比，他汀藥物治療組的復(fù)合心血管終點在試驗后的12個月就明顯的顯現(xiàn)出來，以至于該試驗從倫理學角度考慮不得不提前2年被終止。

 

　　新的臨床試驗結(jié)果對我們今后臨床工作的重要啟示是：2糖尿病是一種以高血糖為特征的心血管疾病，2型糖尿病患者多為多個心血管危險因素的聚集體，為了改善2型糖尿病患者的臨床結(jié)局，我們在臨床工作中應(yīng)該嚴格按照指南的要求，在藥物治療上全面落實經(jīng)循證醫(yī)學研究肯定有效的預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的基本措施，即以降低低密度脂蛋白膽固醇為主的調(diào)脂治療，降壓治療，抗凝治療和降糖治療。

(實習編輯：莫蕓嬋)