代謝綜合征及其治療瓶頸

　　代謝綜合征包括高胰島素血癥、糖耐量異常、肥胖、高血壓，以高甘油三酯和低高密度脂蛋白膽固醇為特點(diǎn)的血脂異常，以及低密度脂蛋白相關(guān)的小顆粒導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化等病癥，是當(dāng)前發(fā)達(dá)國(guó)家或發(fā)展中國(guó)家的主要死因之一。

　　近來(lái)的科學(xué)研究表明，在代謝綜合征中，胰島素抵抗和高脂血癥是2個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)，兩者密切相關(guān)并貫穿于代謝綜合征過程中。因此，當(dāng)診斷代謝綜合征時(shí)，應(yīng)對(duì)2型糖尿病的危險(xiǎn)因素和加速動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的因素有充分認(rèn)知。

　　動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是一種慢性炎癥性的脂類代謝疾病，其復(fù)雜的病理生理過程始于在動(dòng)脈壁上含有大量膽固醇的脂蛋白吸引血流中的單核細(xì)胞黏附并侵入血管內(nèi)皮細(xì)胞層，這些細(xì)胞吸收脂蛋白后分化為巨噬細(xì)胞，后者在這一過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞繼續(xù)積聚大量脂類，最終形成泡沫細(xì)胞，并在動(dòng)脈壁上形成膽固醇性病變斑塊。由于巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞是形成動(dòng)脈粥樣硬化病變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，所以防止或逆轉(zhuǎn)膽固醇積聚，以及巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的形成，進(jìn)而防止或減少動(dòng)脈粥樣硬化病變，成為近年來(lái)科研的重要課題之一。

　　由于代謝綜合征由一組緊密相關(guān)的病癥組成，目前除改變生活方式和單純治療單一癥狀外（即使治療單一癥狀也并非易事)，至今尚無(wú)全面治療代謝綜合征的首選方法。因此，尋找一種有效的治療方法去應(yīng)對(duì)代謝綜合征及多種危險(xiǎn)因素并存的情況，無(wú)疑是一種巨大挑戰(zhàn)。

　　脂聯(lián)素的發(fā)現(xiàn)及其功能

　　脂聯(lián)素最初由克隆脂肪細(xì)胞特異表達(dá)基因而來(lái)，因此該物質(zhì)是脂肪細(xì)胞特異性表達(dá)的細(xì)胞因子。

　　近年來(lái)的流行病學(xué)證據(jù)表明，在2型糖尿病胰島素抵抗、肥胖和心血管疾病等患者中，血液循環(huán)中的脂聯(lián)素水平有所下降，這種低血漿脂聯(lián)素水平與上述疾病狀態(tài)下脂聯(lián)素基因在脂肪組織中的表達(dá)減少有關(guān)。另有證據(jù)表明，與低脂聯(lián)素血癥和胰島素抵抗一樣，脂聯(lián)素基因多態(tài)性也可能是2型糖尿病的病因之一。然而，脂聯(lián)素基因變異程度與低脂聯(lián)素血癥、肥胖和胰島素抵抗的產(chǎn)生，其代謝作用及機(jī)制尚未明確。

　　此外，脂聯(lián)素已被證實(shí)能促進(jìn)骨骼肌和心肌細(xì)胞的脂質(zhì)氧化，并能減少肝細(xì)胞的肝葡萄糖生成。因此，脂聯(lián)素與改善糖耐量、降低血漿甘油三酯等體內(nèi)代謝活動(dòng)有關(guān)。

　　巨噬細(xì)胞：脂肪組織胰島素抵抗的根源

　　巨噬細(xì)胞在體內(nèi)是一種來(lái)源于單核細(xì)胞系統(tǒng)的多核吞噬細(xì)胞，具有高度可塑性及遷移性，能從骨髓隨血液循環(huán)進(jìn)入各種組織，并影響這些組織細(xì)胞的表型與功能（圖）。最近的研究表明，巨噬細(xì)胞可能在代謝疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。研究證實(shí)，巨噬細(xì)胞在肥胖者的脂肪組織中大量增加，在極端的例子中，巨噬細(xì)胞可占脂肪組織的40%。脂肪組織是胰島素作用的靶組織之一，而巨噬細(xì)胞能分泌胰島素抵抗性炎癥細(xì)胞因子，這一特點(diǎn)使其成為了脂肪組織對(duì)胰島素抵抗的潛在根源。有關(guān)概念指出，巨噬細(xì)胞能對(duì)胰島素的靶組織產(chǎn)生直接影響，從而導(dǎo)致靶組織出現(xiàn)胰島素抵抗。

　　此外，動(dòng)物模型研究也顯示了巨噬細(xì)胞導(dǎo)致胰島素抵抗的因果作用。當(dāng)動(dòng)物被喂食高脂食物時(shí)，特異性敲除巨噬細(xì)胞中的某些炎癥基因能對(duì)這些動(dòng)物產(chǎn)生保護(hù)作用，有利于增強(qiáng)葡萄糖耐量并減輕高胰島素血癥。上述結(jié)果顯示，巨噬細(xì)胞在炎癥細(xì)胞引起的胰島素抵抗過程中至關(guān)重要，阻止巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)胰島素靶組織的不利炎癥反應(yīng)及異常代謝影響，有望成為改善體內(nèi)胰島素敏感性的重要手段之一。

　　脂聯(lián)素：通過抑制巨噬細(xì)胞來(lái)發(fā)揮功能

　　脂聯(lián)素雖然不在巨噬細(xì)胞中表達(dá)，但其已被證實(shí)能通過下調(diào)清道夫受體A和膽固醇?；D(zhuǎn)移酶1（ACAT1）的基因表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。研究證明，脂聯(lián)素也可能通過抑制單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞遷移并轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞以及減輕細(xì)胞的炎癥過程，來(lái)抑制體內(nèi)血管壁的動(dòng)脈粥樣硬化。在脂類代謝中，低脂聯(lián)素水平或能增加富含甘油三酯的血漿脂蛋白及產(chǎn)生泡沫細(xì)胞的脂肪氧化物，同時(shí)減少高密度脂蛋白，從而促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成。

　　另有體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)證明，脂聯(lián)素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）和E-選擇素等基因表達(dá)也有抑制作用。

　　此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，心血管死亡率與低血漿脂聯(lián)素水平緊密相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了脂聯(lián)素具有抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要作用。

　　脂聯(lián)素：治療代謝綜合征的新方法

　　我們最近的研究結(jié)果表明，在人THP-1巨噬細(xì)胞中直接表達(dá)脂聯(lián)素可以調(diào)節(jié)脂類代謝，減少巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，從而證實(shí)了脂聯(lián)素的抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，以及脂聯(lián)素在抑制巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞過程中的作用。

　　由于巨噬細(xì)胞是一種高塑性循環(huán)細(xì)胞，它們能通過血液循環(huán)進(jìn)入各種靶組織，進(jìn)而影響這些組織或細(xì)胞的功能。因此，為了研究脂聯(lián)素和巨噬細(xì)胞在體內(nèi)的功能作用，我們建立了巨噬細(xì)胞特異性脂聯(lián)素轉(zhuǎn)基因小鼠模型，并證明了脂聯(lián)素在小鼠巨噬細(xì)胞中的特異表達(dá)能顯著減少巨噬細(xì)胞中膽固醇和甘油三酯的積聚，并能減少巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，進(jìn)而改善動(dòng)脈粥樣硬化病變程度。此外，脂聯(lián)素在小鼠巨噬細(xì)胞中的表達(dá)還能使全身代謝活躍組織的炎癥細(xì)胞因子水平有所降低，如單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白質(zhì)1（MCP-1）和腫瘤壞死因子等，從而提高生理性葡萄糖耐量及胰島素敏感性的整體水平。

　　綜上所述，我們的研究結(jié)果表明，通過脂聯(lián)素來(lái)抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)或升高血液循環(huán)中的脂聯(lián)素水平，能影響其他組織和細(xì)胞的重要代謝活動(dòng)，進(jìn)而改變生理性代謝功能的整體水平，或能成為一種治療代謝綜合征的新方法。

（實(shí)習(xí)編輯：周家文）