肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療為主的介入治療進(jìn)展

　　以經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞和化療栓塞為主的介入治療（TACE）作為肝細(xì)胞癌的主要治療手段已經(jīng)得到廣泛承認(rèn)，尤其是在BCLC-B期患者及部分BCLC-C期患者中。介入治療或者在介入治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療（如靶向藥物）的效果已經(jīng)獲得多項(xiàng)研究的支持，并進(jìn)入多項(xiàng)指南的推薦治療方案。但是，在介入治療的標(biāo)準(zhǔn)化、患者長(zhǎng)期預(yù)后不佳等方面仍存在一些問(wèn)題?，F(xiàn)將目前TACE為主的介入治療在肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用情況和進(jìn)展做簡(jiǎn)要總結(jié)。

　　何為T(mén)ACE抵抗？

　　TACE作為一種常規(guī)姑息性治療方案，最為突出的問(wèn)題是腫瘤局部高復(fù)發(fā)率。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，患者接受TACE治療后，持續(xù)3～6個(gè)月有效率僅為28%～35%,而初次TACE治療后效果不佳的患者與采取最佳支持治療（BSC）的患者相比，未獲明顯生存獲益。有試驗(yàn)表明，TACE后的腫瘤病灶多呈現(xiàn)不完全壞死狀態(tài)，從而導(dǎo)致局部腫瘤復(fù)發(fā)，影響遠(yuǎn)期療效。

　　基于此，有學(xué)者提出“TACE抵抗”的觀(guān)點(diǎn)。有限的回顧性研究提示，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療（HAI）、載藥微球栓塞治療（DEB-TACE）及索拉非尼都是可以采取的有效手段。尤其是索拉非尼被推薦為目前較好的治療方案，但仍需更多前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證明。

　　經(jīng)肝動(dòng)脈的各種化療栓塞選擇

　　在常規(guī)TACE的藥物選擇上，一些研究給出了建議。在一項(xiàng)頭對(duì)頭的單盲、隨機(jī)試驗(yàn)中比較了三組不同栓塞藥物選擇（阿霉素單藥組、阿霉素和絲裂霉素雙藥聯(lián)合組，阿霉素、絲裂霉素和吉西他濱三藥聯(lián)合組)的療效，以研究cTACE的最佳治療方案。三組方案的總生存期（OS）和腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）分別為：14.9和6.4、13.2和6.4、20.5和6.8個(gè)月。總體反應(yīng)率（ORRs）分別為22%、40.7%和56.6%。從結(jié)果中得出，TACE與多種化療藥物聯(lián)合可以提高生存率和腫瘤反應(yīng)，此外，吉西他濱似乎可以使預(yù)后得到進(jìn)一步改善。

　　近年來(lái)，載藥微球在TACE的應(yīng)用越來(lái)越多，常規(guī)的cTACE和DEB-TACE的療效比較仍有一些爭(zhēng)議。Kloeckner等發(fā)表的回顧研究比較了cTACE（n=174)和DEB-TACE（n=76)的效果，在基線(xiàn)相近的情況下，DEB-TACE治療組內(nèi)患者所需要的介入治療次數(shù)明顯少于cTACE治療組（2.9vs4.0,p=0.01)，而兩個(gè)治療組獲得了相近的OS（13.6個(gè)月vs12.3個(gè)月)，該研究及更多的研究均支持DEB-TACE是肝細(xì)胞癌介入治療的更好選擇。

　　根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，DEBDOX治療組治療反應(yīng)明顯好于常規(guī)介入治療組（P<0.001）；根據(jù)BCLC分期的亞組分析，BCLC-B期治療效果最明顯。

　　選擇性體內(nèi)放射療法（SIRT）在肝癌的治療中也得到越來(lái)越多的關(guān)注。多個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明，SIRT可以取得比cTACE更好的ORRs或者OS和TTP。SIRT和DEB-TACE的比較中可以獲得相似的OS和TTP。多項(xiàng)研究表明，與SIRT相比，cTACE治療的次數(shù)、每個(gè)患者的平均治療時(shí)間、總住院時(shí)間和不良事件發(fā)生率都較高。大量國(guó)外研究證實(shí)了釔-90微球的安全性及有效性，目前中國(guó)大陸暫無(wú)臨床可應(yīng)用的放射性釔-90微球，但很多國(guó)內(nèi)專(zhuān)家認(rèn)為開(kāi)展這項(xiàng)治療已勢(shì)在必行。

　　一項(xiàng)意大利肝癌數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析表明，自1999年入組的485例確診BCLC-B期肝細(xì)胞癌患者，主要治療情況：TACE（n=233，51.1%）、手術(shù)治療（n=145，31.8%）、索拉非尼（n=18，3.9%）、其他（n=39，8.5%）、最佳支持治療（BSC，n=21，4.6%），29例患者失訪(fǎng)。手術(shù)治療的中位OS為45個(gè)月（95%CI：37.4-52.7），TACE中位OS為30個(gè)月（95%CI：24.7-35.3）,BSC中位OS僅為10個(gè)月(95%CI：6.0-14.2）。

　　TACE聯(lián)合治療

　　TACE與索拉非尼的聯(lián)合應(yīng)用已被廣泛研究。這種方法是基于理論分析的基礎(chǔ)，TACE決定了腫瘤組織的缺氧和壞死，增加血管生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子2（IGF-2）的濃度，從而促進(jìn)疾病的進(jìn)展。索拉非尼能阻斷血管生成因子對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響，最終改善臨床療效。

　　全球肝癌治療決策的研究對(duì)3000多例肝癌患者的注冊(cè)研究信息分析得出，總共有3202例患者符合安全性分析，其中1511例（47.2%）患者在索拉非尼之前接受了TACE，325例（10.1%）患者同時(shí)接受了TACE治療。2732例（85.3%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，TACE治療過(guò)程無(wú)顯著差異。TACE聯(lián)合索拉非尼治療的患者中位OS為21.6個(gè)月，而僅使用索拉非尼治療的患者中位OS僅9.7個(gè)月。

　　索拉非尼并不是唯一可以與TACE聯(lián)合的全身性藥物，在一些小的隨機(jī)II期研究中，有學(xué)者比較了cTACE和貝伐珠單抗的聯(lián)合應(yīng)用，也取得了不錯(cuò)的效果。

　　一項(xiàng)針對(duì)4項(xiàng)回顧性研究的匯總分析評(píng)價(jià)了早期小肝癌患者接受TACE聯(lián)合射頻消融（RFA）治療或手術(shù)切除的預(yù)后情況。總的來(lái)說(shuō)，TACE-RFA組的1年和3年OS以及1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率與手術(shù)切除相似，但主要并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。

　　對(duì)臨床指南的個(gè)體化研究

　　介入治療、cTACE或者DEB-TACE仍然是BCLC-B期不能手術(shù)及部分BCLC-C期肝細(xì)胞癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，近年來(lái)由于介入治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，并存在大量禁忌證，它的應(yīng)用受到了挑戰(zhàn)。在過(guò)去幾年中，臨床研究主要考慮新的TACE方案或新的聯(lián)合治療策略。

　　肝細(xì)胞癌患者，特別是BCLC-B期的患者，腫瘤負(fù)荷、肝功能和疾病病因?qū)W不同。出于這個(gè)原因，通常需要個(gè)體化方法以?xún)?yōu)化每個(gè)患者的治療策略。TACE是中晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，然而，關(guān)于TACE治療的最佳時(shí)間表尚未達(dá)成共識(shí)。

　　盡管如此，迄今獲得的大量臨床經(jīng)驗(yàn)表明，TECE仍然在臨床實(shí)踐中發(fā)揮重要作用。此外，我們認(rèn)為，應(yīng)進(jìn)一步深入研究組合策略，比如TACE聯(lián)合索拉非尼等治療，進(jìn)一步研究與抗血管生成治療有關(guān)的栓塞最佳時(shí)機(jī)（伴隨與順序）、理想給藥方案與索拉非尼不同劑量方案的關(guān)系，以及在BCLC-C期患者中的應(yīng)用。

　　小結(jié)

　　當(dāng)前的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（衛(wèi)生部2017年版）專(zhuān)門(mén)列入了介入治療部分，TACE將在各個(gè)臨床指南中獲得更進(jìn)一步的地位和作用，特別是在聯(lián)合方案獲得的初步結(jié)果已經(jīng)明確。同時(shí)，對(duì)TACE的標(biāo)準(zhǔn)化研究、TACE抵抗發(fā)生的研究都在進(jìn)一步開(kāi)展，我們有理由相信，介入治療在原發(fā)性肝癌的治療中將會(huì)發(fā)揮更大的作用。