一項(xiàng)老鼠實(shí)驗(yàn)顯示，一個(gè)曾被美國(guó)政府定義為 “極其危險(xiǎn)且不適用于人類服用”的藥物值得被給予第二次審判的機(jī)會(huì)。 研究人員報(bào)告稱，緩釋版本的復(fù)合藥物可以逆轉(zhuǎn)糖尿病和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，它們都是無(wú)法完全治愈的疾病，并且可能導(dǎo)致肝硬化和肝癌。

　　糖尿病已成為一種流行病。而世界各地近30%的人們患有一種鮮為人知的相關(guān)代謝疾病，非酒精性脂肪肝，一種包含家族肥胖遺傳基因的油脂聚集在肝臟中的疾病。雖然多余的脂肪只會(huì)引發(fā)少量問(wèn)題，但約10%至20%的人會(huì)發(fā)展為非酒精性脂肪肝炎(NASH)，簡(jiǎn)單的炎癥和疤痕都可能引發(fā)癌癥和肝功能衰竭的嚴(yán)重疾病。至今為止，還沒(méi)有藥物被批準(zhǔn)治療任何一種情況。 “這是當(dāng)今藥業(yè)最大的未滿足需求之一，”圣地亞哥加州大學(xué)的肝臟病學(xué)家Rohit Loomba說(shuō)。

　　針對(duì)這一需要，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的內(nèi)分泌學(xué)家杰拉爾德?舒爾曼和同事提出要重新使用一種有黑歷史的藥物：2，4二硝基酚(DNP)。 它最初被用作工業(yè)化學(xué)品和爆炸品，在第一次世界大戰(zhàn)中，法國(guó)軍火工人頻繁接觸高濃度的2,4-二硝基酚導(dǎo)致體重下降，也導(dǎo)致了少量死亡，因此引起了研究者的注意。 之后進(jìn)一步的研究顯示這種復(fù)合藥物可促使肥胖者減肥，于是在1930年代，制藥公司將DNP劃入減肥藥，無(wú)需處方。然而美國(guó)食品和藥物監(jiān)管局(FDA)在這個(gè)十年末期查禁了這種復(fù)合藥物，原因是它會(huì)造成白內(nèi)障等副作用，以及導(dǎo)致少量的死亡。

　　盡管惡名遠(yuǎn)揚(yáng)，DNP仍舊擁有一些優(yōu)點(diǎn)。 通過(guò)改變線粒體的活動(dòng)，一些強(qiáng)國(guó)可以給細(xì)胞提供能量，從而強(qiáng)制身體燃燒脂肪。 同時(shí)，它還能夠提供其他關(guān)于代謝的幫助。 例如，非酒精性脂肪肝和糖尿病的典型病理學(xué)基礎(chǔ)是胰島素抵抗，也就是說(shuō)，他們的細(xì)胞無(wú)法正常響應(yīng)控制血糖的激素。 然而，當(dāng)舒爾曼和同事們用DNP喂老鼠時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這種藥物提高了動(dòng)物的胰島素敏感性。

　　研究人員決定設(shè)計(jì)一個(gè)DNP的安全版本，只保留其優(yōu)點(diǎn)。 首先，他們?cè)噲D通過(guò)創(chuàng)建一個(gè)主要在肝臟內(nèi)活躍的版本來(lái)限制藥物的影響。 在2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究里，研究人員證明了此版本藥物的毒性約為標(biāo)準(zhǔn)DNP的十分之一。 此外，靶向藥物減少患NAFLD的老鼠肝臟內(nèi)的脂肪積聚，改善了動(dòng)物的胰島素敏感性。

　　但是研究人員認(rèn)為他們還可以做得更好。 在他們的新研究中，他們將DPN的原始藥物打包放入一種會(huì)在12到24小時(shí)內(nèi)緩慢溶解和釋放藥物的藥丸中。 這個(gè)策略減少了血液中的DPN藥物含量。當(dāng)藥物被喂給暴食高脂肪食物并發(fā)展為它們自己的非酒精性脂肪肝的版本的老鼠的時(shí)， 這種緩釋藥物約降低了老鼠90%的肝臟脂質(zhì)水平 。舒爾曼和同事們今天在網(wǎng)上（Science）發(fā)布了報(bào)告，從消耗此種藥物的嚙齒動(dòng)物身上可以看到胰島素敏感性和血糖質(zhì)量的改善?；加蠳ASH的老鼠，藥物可以幫助它們減少纖維化——一種可能導(dǎo)致肝硬化和肝功能衰竭的疤痕。 該小組還表明此藥可以逆轉(zhuǎn)大鼠的糖尿病。 通過(guò)對(duì)照提供好處和引發(fā)副作用的劑量，研究人員確定緩釋版本的藥物比肝臟靶向藥物更安全。

　　舒爾曼說(shuō)，研究表明溫和版本的DNP可能對(duì)治療糖尿病和非酒精性脂肪肝有效。 它可以減少脂肪積聚，校正肝臟葡萄糖代謝的缺陷，所以“它針對(duì)的是這些疾病的根源。 “舒爾曼和他的同事正在計(jì)劃藥物的進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并希望能夠過(guò)渡到進(jìn)行人體安全試驗(yàn)。

　　芝加哥伊利諾伊大學(xué)醫(yī)院和衛(wèi)生科學(xué)系肝臟病學(xué)家Sean Koppe說(shuō)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果為藥物的人體測(cè)試提供了有力論據(jù)。 “他們展示了緩釋藥物在治療性和有毒性之間有一個(gè)寬廣的視窗。” Loomba說(shuō)，這種藥物抑制纖維化（NASH的特點(diǎn)之一）的能力，是鼓舞人心的，而且他還支持人體的安全實(shí)驗(yàn)。 “此項(xiàng)臨床前數(shù)據(jù)非常令人興奮，”他說(shuō)。

　　Koppe和Loomba一致認(rèn)為，如果DNP在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中被證明是安全有效的，那么無(wú)論它擁有什么樣歷史，都可能獲得FDA的批準(zhǔn)。之前也有過(guò)違禁藥物重新復(fù)出的案例。 最初的案例是薩力多胺，它因?qū)е鲁錾毕菰?960年代被宣布為不合法，但現(xiàn)在已經(jīng)在治療癌癥和麻風(fēng)病領(lǐng)域找到了合適的位置。