引言

新生兒出生后篩查甲狀腺功能異常后，是否需要立即啟動甲狀腺激素替代治療，這個看似簡單的問題，但臨床上遇到實際病例，也許并不那么簡單。

2017年12月28日，一個新生兒在婦產(chǎn)科出生，出生后因為「反應(yīng)欠佳7小時、嘔吐1次」被收治兒科病房。次日常規(guī)查甲狀腺功能發(fā)現(xiàn)，促甲狀腺激素（TSH）21.15μU/ml，F(xiàn)T430.18pmol/L，遂給予左甲狀腺素（優(yōu)甲樂）50μg治療。出院前一天（2018年1月4日），復(fù)查甲狀腺功能發(fā)現(xiàn)TSH0.663μU/ml，血清游離甲狀腺素（FT4）39.67pmol/L。出院時，醫(yī)師叮囑「出院后服用優(yōu)甲樂50μg/天，2周后復(fù)查甲狀腺功能」。2月1日后到外院復(fù)查甲狀腺功能顯示，TSH0.831μU/ml，F(xiàn)T433.34pmol/L，F(xiàn)T36.77pmol/L。

“那么，遇到這樣的患者，我們該如何看待患兒目前的甲狀腺功能？回顧最初的診治，此位患兒是否為甲狀腺功能減退，目前是否應(yīng)該停用左甲狀腺素？”

其實要回答這些問題，首先需讀懂這一系列新生兒甲狀腺功能檢查化驗單。歸根結(jié)底，關(guān)鍵是理解新生兒甲狀腺功能變化的生理特點。

新生兒的甲狀腺功能在分娩前后會發(fā)生劇烈的變化。出生前，由于胎兒甲狀腺逐漸發(fā)育，甲狀腺激素水平逐漸增高。分娩時，胎兒離開子宮，受到外界寒冷等刺激，TSH首先急劇變化，在分娩后2～4小時內(nèi)達到高峰，可達70～100μU/ml，隨后在48小時內(nèi)降低到初始水平。與此同時，血清T3、T4和甲狀腺球蛋白水平在出生后數(shù)小時內(nèi)迅速上升，出生后24小內(nèi)處于甲狀腺功能上調(diào)狀態(tài)，至產(chǎn)后36～48小時達到最高，隨即逐步降低。此外，新生兒的T3、T4水平一般高于正常成人，而TSH水平可在2周后降至與成人相近。

值得注意的是，但有少數(shù)新生兒出生后，T3水平一直超過正常值上限，但T4水平處于下限甚至較低，要考慮為人體極度代償。出生后新生兒體內(nèi)T3的迅速增高，既由于TSH的刺激，也因為體內(nèi)脫碘酶活性較高有關(guān)，將T4轉(zhuǎn)為T3增多。

臨床醫(yī)師要注意早產(chǎn)兒的甲狀腺功能與正常新生兒有差異。由于早產(chǎn)，新生兒的下丘腦-垂體-甲狀腺軸尚未發(fā)育成熟，出生后的TSH高峰便顯著衰減，繼而T4、T3的水平也相應(yīng)降低。

基于新生兒甲狀腺功能變化的生理特點，國內(nèi)多個指南均一致認為，新生兒出生48小時后檢查甲狀腺功能，發(fā)現(xiàn)異常后應(yīng)盡快復(fù)查以明確是否有甲狀腺功能減退。

2012年，中華內(nèi)分泌學會推出的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》指出，新生兒出生后48小時至7天之內(nèi)要查足跟血篩查甲狀腺功能減退，篩查陽性者立即復(fù)查血清TSH、血清總甲狀腺素（TT4）。一經(jīng)確診應(yīng)盡快開始選用L-T4治療，在1～2周之內(nèi)使患兒血清T4恢復(fù)到正常水平。2～4周血清TSH恢復(fù)至正常水平。

美國甲狀腺學會（ATA）2017年的《妊娠期甲狀腺疾病的診斷和管理》對此部分似乎語焉不詳，只是籠統(tǒng)提到，應(yīng)該在產(chǎn)后2～5天篩查甲狀腺功能，對于診斷為先天性甲減的患兒應(yīng)立即啟動L-T4治療，一旦治療，一般維持3年，但其他資料不詳細。

近1年的幾篇綜述都提到，對于初篩發(fā)現(xiàn)異常，建議24小時進行確診檢查。如果TSH大于40μU/ml，立即治療；TSH大于20μU/ml或FT4水平低，也應(yīng)立即治療；TSH在5～20μU/ml之間、FT4正常，密切觀察甲狀腺功能，通常1～2周復(fù)查甲狀腺功能，如果TSH升高或FT4低于正常，可以啟動治療。

基于上述內(nèi)容，我們再回顧此患兒的病情。

患兒的甲狀腺功能是出生后第二天清晨采血檢查，即在24～48小時內(nèi)抽血做的檢查。TSH的增高可能有生理高峰。此時，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常，應(yīng)該可以重新復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)最新的甲狀腺功能選擇是否替代治療。另外，目前應(yīng)停用左甲狀腺素，并且動態(tài)觀察甲狀腺功能，以判明是否存在甲減和決定是否繼續(xù)治療。

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兒童Graves病指南發(fā)布，果斷收藏！

自日本甲狀腺學會（JTA）于2008年發(fā)布《兒童期起病Graves病抗甲狀腺藥物治療指南》至今，已歷十年。

期間，兒童Graves病治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出很多新證據(jù)、新觀點，例如：原則上不再推薦使用丙硫氧嘧啶（PTU）治療兒童Graves病、兒童不再是同位素碘治療絕對禁忌癥等等。

為此，JTA于近日對原指南進行了更新和修訂，來看看小編的總結(jié)吧！

一、Graves病的定義

1.Graves病是一種自身免疫性疾病，促甲狀腺素受體抗體（TRAb）刺激促甲狀腺激素（TSH）受體，導致甲狀腺激素生成和分泌增加，引起毒性彌漫性甲狀腺腫。（強烈推薦/共識）

2.甲狀腺功能亢進的定義是甲狀腺激素的生成和分泌增加；甲狀腺激素過多而無生成增多，稱為甲狀腺毒癥。（強烈推薦/共識）

二、Graves病的診斷

1.Graves病的診斷應(yīng)基于《Graves病診斷指南》（2013JTA）（強烈推薦/共識）：

1）臨床癥狀

甲狀腺毒癥表現(xiàn)，包括心動過速、體重減輕、手震顫和出汗；

甲狀腺彌漫性腫大；

突眼和／或特征性眼病。

2）實驗室指標

血清游離甲狀腺素（FT4）和/或游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平升高；

TSH抑制：＜0.1μU/mL；

抗TSH受體抗體陽性，包括TRAb、TSH結(jié)合抑制性免疫球蛋白（TBII）、甲狀腺刺激抗體（TSAb）；

甲狀腺攝碘率升高。

2.Graves病的嚴重度評估應(yīng)基于以下標準（強烈推薦/低級證據(jù)）：

1）甲狀腺毒癥表現(xiàn)（甲狀腺腫大）的臨床評估；

2）治療前血清FT4水平：重度≥7ng/dL，中度5-7ng/dL，輕度＜5ng/dL

（FT4水平可能受檢測試劑盒影響，上述標準僅供參考）；

3）超聲檢查結(jié)果。

三、Graves病的起始治療

1.如果Graves病患者未曾接受治療，在起始治療前，應(yīng)向患者詳細解釋各種治療方案（抗甲狀腺藥物治療、手術(shù)治療和放射性碘治療）的優(yōu)缺點、適應(yīng)癥和禁忌癥，并取得患者及家屬的同意。（強烈推薦/共識）

2.抗甲狀腺藥物的優(yōu)點包括無放射性碘暴露風險、無需住院治療、不需手術(shù)。缺點是：與成人相比，兒童緩解率較低，用藥持續(xù)時間更長，藥物副作用發(fā)生率較高。（強烈推薦/共識）

3.手術(shù)治療療效可靠、療程短，但手術(shù)屬于侵入性操作。為了預(yù)防復(fù)發(fā)，需進行甲狀腺全切或近全切，以減少剩余甲狀腺組織，術(shù)后需要甲狀腺素替代治療。手術(shù)需由熟練的甲狀腺外科醫(yī)生完成。（強烈推薦/共識）

4.131I治療是一種安全可靠的治療方法，但甲減發(fā)生風險較高，輻射暴露可能導致甲狀腺癌和性腺損傷發(fā)生風險增加，18歲以下患兒應(yīng)慎用131I治療。（強烈推薦/共識）

5.抗甲狀腺藥物治療是兒童Graves病的首選治療方案。（強烈推薦/共識）

四、兒童Graves病的藥物治療

1.通常情況下，建議使用抗甲狀腺藥物治療Graves病。（強烈推薦/共識）

2.抗甲狀腺藥物有兩種：甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU），MMI是臨床一線藥物。如果使用PTU治療兒童Graves病，應(yīng)向家屬詳細解釋患兒可能出現(xiàn)嚴重肝功能不全副作用，經(jīng)同意后謹慎用藥。（強烈推薦/中級證據(jù)）

3.MMI的起始劑量是0.2-0.5mg/kg/d、每日一次（QD）或兩次（BID）；PTU的起始劑量是2-7.5mg/kg/d、每日三次（TID）。如果基于體重計算的患兒藥物劑量超過成人水平，通常使用成人劑量（MMI15mg/d，PTU300mg/d）。對于嚴重甲亢，可使用兩倍最大劑量。（強烈推薦/中級證據(jù)）

4.對于重度甲狀腺素毒癥患者，建議同時使用β受體阻滯劑。（一般建議/共識）

5.起始治療后，建議每隔2-3周監(jiān)測不良藥物反應(yīng)，并至少持續(xù)2-3月。除復(fù)查甲功外，還應(yīng)進行血液和尿液檢查。（強烈推薦/中級證據(jù)）

五、抗甲狀腺藥物減量、維持治療及療程

1.血清FT4和FT3水平正常后，可減少抗甲狀腺藥物劑量。（強烈推薦/共識）

2.通常甲功在服藥2-3月后逐漸穩(wěn)定，藥物維持劑量的范圍是隔天5mg至每天5mg。（強烈推薦/低級證據(jù)）

3.每隔3-4月至少進行一次甲功和血常規(guī)檢查。如果使用的是PTU，還需要檢查尿液分析和髓過氧化物酶-抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（MPO-ANCA），以防止出現(xiàn)MPO-ANCA相關(guān)性血管炎綜合征。（強烈推薦/中級證據(jù)）

4.為了維持甲功穩(wěn)定，可以聯(lián)用小劑量MMI和左甲狀腺素（LT4）。（一般建議/共識）

5.建議抗甲狀腺藥物治療至少維持18-24月，以降低甲亢復(fù)發(fā)風險。（一般建議/低級證據(jù)）

6.長期持續(xù)抗甲狀腺藥物治療（5-10年），病情可能完全緩解。（一般建議/中級證據(jù)）

六、抗甲狀腺藥物的副作用

1.如果出現(xiàn)輕微藥物不良反應(yīng)，如皮疹、輕度肝病、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛等，可以繼續(xù)用藥；如果癥狀持續(xù)無改善，應(yīng)更換為另一種藥物。（一般建議/共識）

2.一旦發(fā)生嚴重藥物不良反應(yīng)，如粒細胞缺乏癥、嚴重肝病、MPO-ANCA相關(guān)性血管炎綜合征等，必須立即停藥，使用無機碘制劑防止甲功惡化，改為手術(shù)或放射性碘治療甲亢。（強烈推薦/低級證據(jù)）

3.有研究顯示妊娠早期應(yīng)用MMI可能與新生兒MMI相關(guān)性胚胎病相關(guān)，如頭皮缺損、臍帶疝氣、導管間質(zhì)瘤殘留、氣管食管瘺、食道閉鎖、膽囊閉鎖等。建議妊娠早期避免使用MMI。（強烈推薦/中級證據(jù)）

七、抗甲狀腺藥物的停藥指征

1.在藥物持續(xù)治療期間，如果抗甲狀腺藥物的維持劑量（MMI隔天5mg至每天5mg）能夠維持甲狀腺功能正常，可以考慮停藥。（一般建議/低級證據(jù)）

2.如果甲狀腺腫減小，且TRAb維持轉(zhuǎn)陰，說明病情已緩解。（一般建議/低級證據(jù)）

3.持續(xù)使用抗甲狀腺藥物（隔天1片）超過6個月，如果甲功正常，可予停藥。（一般建議/共識）

4.患兒在學校生活中可以繼續(xù)抗甲狀腺藥物治療（如準備入學考試）。（一般建議/共識）（強烈推薦/共識）

5.多數(shù)甲亢復(fù)發(fā)出現(xiàn)在停藥1年內(nèi)，少數(shù)也有可能在停藥1年以后復(fù)發(fā)，因此在病情緩解期間仍需進行周期性檢查。（強烈推薦/共識）

八、Graves病的手術(shù)治療

1.甲狀腺切除術(shù)是兒童Graves病的有效治療方法。（一般建議/高級證據(jù)）

2.手術(shù)適應(yīng)癥包括：1）病情復(fù)雜的甲狀腺癌；2）由于藥物不良反應(yīng)，無法使用抗甲狀腺藥物，且不接受131I治療；3）存在甲狀腺腫大，且經(jīng)抗甲狀腺藥物治療無緩解；4）患者服藥依從性差，甲功不穩(wěn)定；5）患者希望病情盡快緩解，重返社會生活。（強烈推薦/共識）

3.手術(shù)必須由熟練的甲狀腺外科醫(yī)生實施。（強烈推薦/中級證據(jù)）

4.盡可能實施甲狀腺全切除或近全切術(shù)，減少殘存甲狀腺組織。（強烈推薦/中級證據(jù)）

5.兒童有更高的甲亢復(fù)發(fā)率和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。（強烈推薦/低級證據(jù)）

6.由于甲狀腺切除術(shù)后甲功減退，患著需要終身接受甲狀腺激素替代治療。（強烈推薦/中級證據(jù)）

九、Graves病的131I治療

1.131I治療是治療Graves病可靠、有效、安全的方法。（一般建議/中級證據(jù)）

2.18歲以下患者慎用131I治療，5歲以下兒童禁止使用。（強烈推薦/低級證據(jù)）

3.應(yīng)由經(jīng)驗豐富的專家實施同位素治療。（強烈推薦/低級證據(jù)）

4.在進行131I治療前，應(yīng)向患者充分解釋治療注意事項，并取得同意。（強烈推薦/共識）

5.在131I治療前，先使用抗甲狀腺藥物和β-阻斷劑使甲功正常。（強烈推薦/低級證據(jù)）

6.為確保單131I治療成功，建議給予充足劑量131I。（強烈推薦/低級證據(jù)）

7.131I治療后，甲狀腺毒癥可能出現(xiàn)一過性加重。（一般建議/低級證據(jù)）

8.接受131I治療的患者，未來有可能進展為甲減。（強烈推薦/低級證據(jù)）

十、甲狀腺危象

1.甲狀腺危象是一種嚴重、危及生命的甲狀腺毒癥表現(xiàn)。（強烈推薦/共識）

2.甲狀腺危象患者必須收入重癥監(jiān)護病房，接受全方位治療。患者需要及時大量補液、維持體溫、使用大劑量抗甲狀腺藥物、無機碘制劑、β-阻斷劑和腎上腺皮質(zhì)激素。如果患者癥狀沒有改善，應(yīng)進行血漿置換術(shù)。