抗甲狀腺藥物致畸，妊娠期甲亢應(yīng)該何去何從？

2018-06-26 來(lái)源：一附院內(nèi)分泌科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：妊娠期甲亢的原因是多種多樣的，最常見(jiàn)的還是Graves病，占85%以上。妊娠期甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：孕早期血清TSH<0.1mIU/L，則提示甲亢的可能，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步測(cè)定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。這期間是禁用131I等核素顯像檢查。

引言

韓國(guó)學(xué)者在AnnInternMed發(fā)表研究稱，患有Graves病的女性在妊娠頭三個(gè)月服用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）顯著增加新生兒先天畸形風(fēng)險(xiǎn)。又一次引起人們對(duì)妊娠期甲亢治療的關(guān)注。

妊娠期甲亢，目前有哪些治療手段？

妊娠期甲亢的原因是多種多樣的，最常見(jiàn)的還是Graves病，占85%以上。妊娠期甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：孕早期血清TSH<0.1mIU/L，則提示甲亢的可能，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步測(cè)定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。這期間是禁用131I等核素顯像檢查。

妊娠期Graves病治療有其必要性，雖然這是一個(gè)顯而易見(jiàn)的問(wèn)題。病人因擔(dān)心藥物對(duì)胎兒產(chǎn)生影響而不愿意接受治療的情況。妊娠期甲狀腺功能狀態(tài)和妊娠結(jié)局直接相關(guān)，妊娠期甲亢不控制或控制不良可造成多種危害：流產(chǎn)、妊娠高血壓、早產(chǎn)、低體重兒、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、死產(chǎn)、甲狀腺危象、充血性心衰等。

甲亢一般是三大治療方法：藥物、手術(shù)、131I。在甲亢治療上無(wú)論病人是孕婦或是兒童，醫(yī)生對(duì)治療方法的選擇上有一定難度，而妊娠期甲亢治療方法的選擇則相對(duì)簡(jiǎn)單，131I治療是絕對(duì)禁忌，手術(shù)治療是作為次要的選擇，原則上妊娠期間不采取手術(shù)法治療甲亢，若特別的情況如病人對(duì)藥物不耐受或其他嚴(yán)重問(wèn)題時(shí)必須快速解決甲亢?jiǎn)栴}時(shí)才采取手術(shù)治療，首選是藥物治療。藥物治療同樣需要選擇，甲亢的藥物常用為MMI和PTU，以及鋰劑等其他類藥物。

甲亢藥物致畸厲害到什么程度？

韓研究人員分析了近30萬(wàn)例成功分娩妊娠女性，有12891例（0.45%）在妊娠頭三個(gè)月內(nèi)服用過(guò)抗甲狀腺藥物。

數(shù)據(jù)顯示，妊娠頭三個(gè)月服用抗甲狀腺藥物的女性分娩出的新生兒中，有937例（7.27%）患先天性畸形，而沒(méi)有服用抗甲狀腺藥物的女性分娩出的新生兒中，有170716例（5.94%）先天性畸形。

進(jìn)一步分析，總體上講，妊娠頭三個(gè)月服用抗甲狀腺藥物使新生兒先天性畸形分析增加24%。服用MMI和PTU分別使新生兒畸形相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加31%和6%。先天性畸形發(fā)生率的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析顯示，與未服用抗甲狀腺藥物相比，服用PTU，則每1000例活產(chǎn)兒中有8.81例會(huì)出現(xiàn)先天性畸形，服用MMI，則每1000例活產(chǎn)兒中有17.05例會(huì)出現(xiàn)先天性畸形，服用兩種藥物甲巰咪唑和PTU時(shí)，每1000例活產(chǎn)兒中有16.53例會(huì)出現(xiàn)先天性畸形。為了方便大家理解，可以直接看下面的簡(jiǎn)圖：

抗甲狀腺藥物會(huì)造成什么畸形？

我們知道早孕期暴露于抗甲狀腺藥物出生缺陷發(fā)生率增高，但是，不同的甲狀腺藥物分別導(dǎo)致哪種畸形？

根據(jù)大型研究顯示，PTU暴露的兒童缺陷主要是面部和頸部畸形。MMI暴露的兒童缺陷常見(jiàn)鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、臍疝、臍腸系膜管異常和發(fā)育不全等。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院汪鳳梅曾報(bào)道，母親孕早期MMI向PTU轉(zhuǎn)換的兒童缺陷發(fā)生率10.1%，主要與泌尿系統(tǒng)畸形相關(guān)。未暴露兒童缺陷發(fā)生率5.7%。致畸的高風(fēng)險(xiǎn)階段在妊娠6～10周。哺乳期婦女服用中等劑量的PTU(<300mg/d)或MMI(20～30mg/d)都是安全的。

關(guān)于妊娠期甲亢治療的幾點(diǎn)建議

綜合抗甲狀腺藥物致畸性和不良反應(yīng)，對(duì)于妊娠期甲亢的治療，有如下方案：

①對(duì)于懷孕之前的甲亢患者，為避免抗甲狀腺藥物的不良影響，建議懷孕前進(jìn)行碘治療或外科治療，碘治療后至少避孕半年；

②對(duì)于堅(jiān)持選擇藥物治療的患者，在備孕階段改為PTU，如治療時(shí)間較久，超過(guò)6～12個(gè)月，近期甲狀腺功能穩(wěn)定，經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)師評(píng)估后，發(fā)現(xiàn)懷孕后，立即報(bào)告內(nèi)分泌科醫(yī)師，在前3個(gè)月盡可能停止服藥，密切觀察，3個(gè)月之后轉(zhuǎn)為MMI治療；

③服用MMI期間懷孕，早期發(fā)現(xiàn)(孕5周前)，經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)師評(píng)估后如不能停止服藥，可考慮轉(zhuǎn)為PTU治療，晚期發(fā)現(xiàn)，鑒于轉(zhuǎn)換治療受益的不確定性，不建議再轉(zhuǎn)換為PTU。

根據(jù)上面的內(nèi)容，尤其是第3條，我多解釋一下，妊娠1～3個(gè)月首選PTU，4～10個(gè)月首選MMI。MMI的致畸作用已明確，但是有的研究報(bào)道PTU可以致急性重型肝炎，而這兩者中，在妊娠期發(fā)現(xiàn)患有甲亢，藥物是否換用，是根據(jù)發(fā)現(xiàn)的時(shí)間。如果是在孕5周前，服用MMI期間懷孕的患者要立即換用PTU，但是，如果是在孕晚期，就不建議換用PTU。

“此外，上述建議中涉及到以下2個(gè)具體的臨床問(wèn)題，在這里先表達(dá)一下我的觀點(diǎn)，歡迎各位一起來(lái)探討！”

甲亢輕微（或維持期）可以停藥，是否有具體臨床可操作的尺度或者指標(biāo)？

常規(guī)的TT3、TT4、FT3、FT4、TSH等對(duì)于正常人的甲亢判定很難適合妊娠時(shí)期女性的甲亢判定，因?yàn)檎Ｈ焉飼r(shí)各種激素都在不斷變化。比如影響母體甲狀腺分泌有多個(gè)因素，在孕期第一階段（1～19周），TGB的增高使T3、T4升高，達(dá)到非妊娠時(shí)期的1.5倍；在10～12周，hCG達(dá)到一定的濃度，hCG是TSH的弱激動(dòng)劑，導(dǎo)致游離T3、T4的增高。T3、T4的增高，會(huì)抑制TSH。

TSH的正常值范圍是0.3～5.0mIU/L，正常值受到飲食、環(huán)境、生理?xiàng)l件的影響，低碘飲食、寒冷刺激、新生兒、年老、以及妊娠時(shí)TSH值均較正常值高。而妊娠期甲亢可以借鑒亞臨床甲亢，在TSH輕微抑制時(shí)，TSH0.5～5.0mIU/L，其他數(shù)值稍高，不用治療；在TSH輕度抑制時(shí)，0.1～0.5mIU/L考慮治療；在TSH抑制時(shí)，小于0.1mIU/L，一定要治療。

到目前為止，有關(guān)妊娠甲亢每一項(xiàng)檢查標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值是多少，還沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)指南。

甲亢需要控制到什么水平，停藥后能不反復(fù)？

有關(guān)妊娠甲亢，在懷孕前，如果有甲亢，不建議懷孕，接受碘治療或外科治療半年后再懷孕；妊娠期甲亢，其各種指標(biāo)在其基礎(chǔ)值的1.5倍內(nèi)，就可以接受。

硫脲類藥物，PTU、MMI作用需要一段時(shí)間，硫脲類藥物一般是6～8周后起效，治療的周期一般是12～18個(gè)月。所以，當(dāng)妊娠檢查出甲亢時(shí)的用藥，也是在2個(gè)多月起效，還不如等到妊娠3個(gè)月后用藥。度過(guò)了前三個(gè)月，可以說(shuō)畸形的概率很小了。

【鏈接】

甲亢遇上懷孕，怎么辦？

來(lái)源協(xié)和周大夫聊健康

最近有讀者問(wèn)我：得了甲亢，能懷孕嗎?懷孕期間發(fā)生甲亢能服藥嗎?今天我們來(lái)聊聊這個(gè)問(wèn)題，這些知識(shí)只作為大家了解，不作為具體疾病的指導(dǎo)，不要對(duì)號(hào)入座，具體還是要到醫(yī)院就診。我們分兩個(gè)部分來(lái)討論：

懷孕前已診斷甲亢

根據(jù)美國(guó)2016年甲亢治療的指南，如果由格雷夫氏?。℅raves）引起的甲亢，經(jīng)過(guò)抗甲狀腺藥物治療穩(wěn)定后，并且有計(jì)劃妊娠的，給出如下建議：

患者妊娠前可以考慮根治性治療，意思就是可以考慮碘131或手術(shù)治療，以達(dá)到根治的目的?？诜幉凰愀涡灾委?，因?yàn)橥Ｋ帍?fù)發(fā)率還是很高的。

可以嘗試懷孕前轉(zhuǎn)為丙硫氧嘧啶（PTU）治療

一旦被確診妊娠轉(zhuǎn)為丙硫氧嘧啶（PTU）治療

甲亢輕者可以考慮停藥，監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。

但是這些建議的推薦級(jí)別比較低，相關(guān)的證據(jù)級(jí)別也不高，但是可以作為參考。醫(yī)生和患者共同討論，根據(jù)每個(gè)人的具體情況來(lái)決定。

懷孕之后發(fā)現(xiàn)甲亢

如果懷孕之后發(fā)現(xiàn)甲亢，除非很輕的甲亢可以密切觀察。一般是需要治療的。因?yàn)榧卓翰恢委?，甲亢可以加重，如果?yán)重可以導(dǎo)致甲亢危象，也可以引起孕婦的早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊高癥等，特別是甲亢危象是有生命危險(xiǎn)的。

妊娠后甲亢主要是藥物治療，妊娠不是口服藥的禁忌證，但是口服藥對(duì)胎兒是存在一定的風(fēng)險(xiǎn)的，作為患者需要了解。目前治療甲亢的藥主要是甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)。

這兩種藥物都可以少量通過(guò)胎盤，PTU因?yàn)榕c蛋白結(jié)合率高，通過(guò)胎盤的量少一些，但并不等于它不通過(guò)胎盤。

我這里主要講對(duì)胎兒的影響，其它可見(jiàn)歷史文章。甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)可通過(guò)胎盤有可能導(dǎo)致胎兒甲減、胎兒甲狀腺腫、新生兒甲減等。甲巰咪唑(MMI)還有致胎兒畸形的報(bào)道，如頭皮缺損、真皮發(fā)育不良等。

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