妊娠期抗甲狀腺藥物的副作用

　　妊娠期抗甲狀腺藥物（ATDs）的副作用、尤其是引發(fā)后代先天缺陷的風(fēng)險引人關(guān)注。近年來丹麥學(xué)者Andersen SL和Laurberg P等圍繞此專題，開展了一系列研究。

　　2014年，他們發(fā)表在歐洲內(nèi)分泌雜志（Eur J ENdocrinol）和甲狀腺雜志（Thyroid）上的研究顯示：ATDs相關(guān)的先天缺陷發(fā)生于2-3%的有妊娠初期ATDs暴露史的新生兒；發(fā)生的先天缺陷中，甲巰咪唑（MMI）和MMI前體藥物卡比馬唑（CMZ）相關(guān)所占比例較大，且程度較為嚴(yán)重。MMI/CMZ應(yīng)用導(dǎo)致后代先天缺陷的危險時期在孕6-10周；如果婦女在孕6周前停服MMI和CMZ，后代發(fā)生先天缺陷的風(fēng)險可降至最低程度。同時，來自丹麥全國登記調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，妊娠初期丙硫氧嘧啶（PTU）治療也可引起后代發(fā)育缺陷，盡管明顯輕于MMI/CMZ暴露所致畸形，但是多數(shù)仍需接受手術(shù)治療。

　　他們還注意到，149名甲亢孕婦在早孕期間常規(guī)從口服MMI/CMZ轉(zhuǎn)換為PTU治療，但其中仍有13名兒童（8.7%）發(fā)生了先天缺陷，顯示這種藥物更換未能完全預(yù)防先天缺陷的發(fā)生。因此，他們提出：如婦女能在孕5周末之前終止ATD治療（而非僅僅更換藥物種類），才可能幾乎完全消除其后代出現(xiàn)ATDs相關(guān)先天缺陷的風(fēng)險。

　　2016年初，該研究團(tuán)隊又在 J Clin Endocrinol Metab 發(fā)表了丹麥大樣本調(diào)查結(jié)果。研究納入了1973–2008年間在丹麥經(jīng)過注冊的新生兒母親（n = 2 299 952），找出她們中在1995-2010年間應(yīng)用過ATDs者。結(jié)局事件為發(fā)生粒細(xì)胞減少癥、肝功能衰竭和/或后代先天缺陷。為了評估妊娠期間ATDs副作用的發(fā)生率，1996-2008年間所有新生兒母親（n = 830 680）均被納入亞組分析。

　　調(diào)查結(jié)果顯示：在被調(diào)查的人群中，28 998 人接受了ATDs治療（2115例妊娠），其中45例（1例妊娠）發(fā)生粒細(xì)胞減少癥，10例發(fā)生肝功能衰竭（1例妊娠）。這相當(dāng)于每10年中，每5百萬人中就有41人發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥和11人發(fā)生肝功能衰竭 [粒細(xì)胞減少癥：ATDs應(yīng)用者中占0.16%（MMI: 0.11%，PTU: 0.27%， P = 0.02）；肝功能衰竭：ATDs應(yīng)用者中占0.03%（MMI: 0.03%，PTU: 0.05%，P = 0.4）]。

　　大部分患者（83%）ATDs治療的副作用發(fā)生于治療后的前3個月內(nèi)。有25%的患者發(fā)生于ATDs治療復(fù)發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)癥期間。妊娠期應(yīng)用ATDs可能使3.4%的新生兒發(fā)生先天缺陷（每10年、每5百萬人中有44人發(fā)生先天缺陷）。妊娠期間ATD治療導(dǎo)致的先天缺陷發(fā)生率要比此期間內(nèi)粒細(xì)胞減少癥和肝功能衰竭的發(fā)生率高75倍。

　　疫苗或可預(yù)防甲亢？

　　甲亢是臨床中的常見病與多發(fā)病，而抗甲狀腺藥物（ATD）長期以來都被認(rèn)為是治療甲亢的有效方法。然而如何應(yīng)對抗甲狀腺藥物的不良反應(yīng)以及停藥標(biāo)準(zhǔn)等問題一直困擾著臨床醫(yī)生。

　　2017年8月23日中華醫(yī)學(xué)會第十六次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議在在蘇州舉行。此次會議中，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科的施秉銀教授，結(jié)合最新的研究進(jìn)展，為與會醫(yī)生介紹了抗甲狀腺藥物的合理應(yīng)用。

　　抗甲狀腺藥物的歷史回顧

　　甲亢的藥物治療起始于上世紀(jì)40年代，首先發(fā)現(xiàn)硫氰酸鉀有抑制甲狀腺的作用，隨后研制出了硫脲類抗甲狀腺藥物。此后這類藥物就一直應(yīng)用在甲亢的治療中，目前已有近70年的歷史。目前抗甲狀腺藥物仍然是治療甲亢的主要方法，甲亢的治愈率大概是50%左右。

　　應(yīng)用抗甲狀腺藥物絕大部分需要長療程，一般至少2年。臨床中個別患者在使用抗甲狀腺藥物后會發(fā)生比較嚴(yán)重的副作用，比如粒細(xì)胞缺乏、肝損傷。這也是長期以來甲亢治療的主要問題，且一直沒有得到很好地解決。如果要解決此類問題，需要進(jìn)行更多深入的研究。

　　抗甲狀腺藥物導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的遺傳探索

　　通過最新的研究手段，如果能從遺傳角度對甲亢患者進(jìn)行檢測，預(yù)測其對藥物治療的敏感性、可能發(fā)生的藥物副作用以及是否會發(fā)生突眼等，這將對患者的治療方案選擇提供非常重要的指導(dǎo)價值。

　　施教授也分享了他對于抗甲狀腺藥物導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥的遺傳學(xué)研究。研究納入了29例粒細(xì)胞缺乏的甲亢患者和140例患有甲亢但粒細(xì)胞正常的患者，對他們進(jìn)行了HLA檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HLA-B27,HLA-B38及HLA-DRB1與抗甲狀腺藥物導(dǎo)致粒缺乏病相關(guān)，也就是說攜帶這些抗原的患者給予抗甲狀腺藥物很可能會發(fā)生粒缺。

　　此類研究發(fā)現(xiàn)可以提示，治療前如果通過相關(guān)基因的檢測可以預(yù)測出哪些患者可能發(fā)生粒缺，對此部分患者在采用抗甲狀腺藥物治療時，就應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測以應(yīng)對可能發(fā)生的情況。

　　T細(xì)胞受體（TCR）在甲亢治療中的重要意義

　　TCR在自身免疫中發(fā)揮著重要的作用，而甲亢與自身免疫密切相關(guān)，所以TCR與甲亢的相關(guān)性值得探索。一項研究納入了9例Graves?。℅D）、6例患有突眼（TAO）和20例正常對照，發(fā)現(xiàn)GD和TAO的TCR多樣性顯著降低，TAO比GD具有更加明顯的克隆聚集，GD和TAO具有不同的TCR優(yōu)勢家族。在這個基礎(chǔ)上嘗試根據(jù)TCR特征性家族又構(gòu)建了GD和TAO特征性的數(shù)據(jù)庫。該研究也提示TCR對甲亢和突眼的診斷、預(yù)測及隨訪有著非常重要的意義。

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