膝骨關節(jié)炎是臨床常見病，也是中醫(yī)骨傷科治療的優(yōu)勢病種之一【1-2】，但目前膝骨關節(jié)炎的中醫(yī)藥臨床及科研工作中卻存在諸多問題。本文就KOA的中醫(yī)證候與證素、風寒濕外邪等環(huán)境因素對KOA的影響以及KOA中醫(yī)藥臨床研究中的方法學問題進行了探討，以期為以后的研究者提供一些參考。

KOA的中醫(yī)證候與證素

與很多疾病一樣，KOA的中醫(yī)證候分型尚未統(tǒng)一。近年的研究中常依據(jù)辨證結果將KOA分為氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證及氣血虛弱證【2】；或分為腎虛髓虧證、瘀血阻滯證及陽虛寒凝證【3】；或分為肝腎不足、筋脈瘀滯證，脾腎兩虛、濕注骨節(jié)證及肝腎虧虛、痰瘀交阻證【4】等。我們曾通過文獻研究發(fā)現(xiàn)，國內不同地區(qū)OA患者的中醫(yī)證候具有一定的地域性，如西部地區(qū)風寒濕痹證候較多，南部地區(qū)多為濕熱相關的證候。總體而言，國內OA患者以“寒濕”“濕熱”“虧虛”等證候居多【5】。在臨床實踐中，除證候不統(tǒng)一外，應用某一證候標準辨證時，還容易出現(xiàn)某一患者同時符合多個證候（如肝腎虧虛證與氣血虛弱證不易區(qū)分）或無法確定對應的證候（某些單純疼痛的KOA患者常有平和證候表現(xiàn)）等情況。

基于以往研究中證候存在的問題，同時為了更好地指導臨床辨證，我們進行了KOA證素研究的探索。證素是構成證候名稱的要素，是根據(jù)中醫(yī)理論提煉出的不能再分解的基本診斷單元。證候具有動態(tài)、演變、靈活、復雜的特征，而證素則具有有限、固定、靜止的特征【6】。與證候相比，證素屬于一級歸納，簡潔明了，不易混淆，對KOA的中醫(yī)臨床研究具有一定參考意義【7】。

橫斷面研究發(fā)現(xiàn)KOA的證素表現(xiàn)包括偏寒（15.4％）、偏熱（2.9％）、偏虛（25.0％）和偏寒偏虛（41.3％），同時有部分人群寒、熱、虛的表現(xiàn)都不明顯，即平和證素人群（15.4％）（表1）【8】。對KOA患者的全膝關節(jié)磁共振評分進行分析，結果發(fā)現(xiàn)，以偏寒證素為主要表現(xiàn)的KOA患者的全膝關節(jié)磁共振評分的軟骨部分積分權重較大，以偏熱證素為主要表現(xiàn)的KOA患者的滑膜積分權重較大，以偏虛證素為主要表現(xiàn)的KOA患者的軟骨下骨部分積分權重較大。這些不同證素對應的關節(jié)結構靶位，也是當前OA結構性保護藥物研發(fā)的靶標方向【9】。我們進一步將證素、靶位、臨床常用的中醫(yī)治則及西藥進行整合，初步提出基于證素類型的KOA治療策略（表2）。

OA是一種生物力學因素和生物學因素共同作用導致的疾病。中醫(yī)骨傷科有筋骨并重、從筋治骨的理念，即對軟組織功能（包括經(jīng)絡、經(jīng)筋等）的調整可以起到微調生物力學功能和肢體力線的作用，從而達到治療骨性疾病的目的。對于平和證素的患者，需要注重調整下肢生物力線。在這些方面，很多學者已進行了相關的探索【10-11】。但對KOA局部證素的探索并不排斥整體的證候判斷，而是與證候互為補充，為臨床提供有益的參考。

風寒濕外邪等環(huán)境因素對ＫＯＡ的影響

中醫(yī)學將KOA歸到痹證范疇，臨床上KOA在秋冬季發(fā)病也更多【12】，但目前尚無高級別循證醫(yī)學證據(jù)表明KOA的發(fā)病與天氣有關【12】。著名OA學者TimMcAlindon通過臨床研究證實，OA疼痛會受到氣壓和環(huán)境溫度的影響【13】。相關的動物實驗顯示，風寒濕外部因素刺激可以引起局部炎癥介質水平明顯增高，并可誘發(fā)軟骨終板退變【14-15】。臨床試驗中，給予散寒濕中藥治療后，KOA患者的中醫(yī)癥狀也可以在短時間內得到改善，療效優(yōu)于安慰劑治療【16-17】。

臨床研究中采用風寒濕量表及西安大略和麥克馬斯特大學OA指數(shù)量表分別評估KOA患者感受外邪情況及KOA癥狀，并檢測患者血液中炎癥因子的水平，糾正相關協(xié)變量后得到的結果是：

①患者的風寒濕積分與血液中的白細胞介素６水平呈高度正相關；

②患者的風寒濕積分也與癥狀呈正相關；

③在白細胞介素６影響KOA癥狀的模型中，當加入風寒濕積分因素時，其影響水平會受到顯著影響，提示風寒濕外邪因素在一定程度上介導了炎癥因素的病理作用（圖１）。但以上研究結論還需要更多的前瞻性研究去證實。

KOA中醫(yī)藥臨床研究中的方法學問題

探討KOA發(fā)生、發(fā)展的危險因素和因果關系，隊列研究是一種非常重要的研究方法。國外針對OA的隊列研究非?；钴S，其中Framingham骨關節(jié)炎研究開展最早，以后相繼出現(xiàn)不同國家有關ＯＡ的代表性研究，包括大樣本、多中心的前瞻性隊列研究—OA創(chuàng)始研究等。相對于這些研究，國內鮮有OA隊列研究的報道，且很少涉及中醫(yī)學的相關因素。

在隊列研究中，中醫(yī)學相關因素的特點與作用可能被忽略，主要表現(xiàn)在：

①當前KOA隊列研究多從Kellgren-Lawrance影像學分級Ⅱ級開始；這種設計對研究KOA的進展因素有很多優(yōu)越之處，也可以在很大程度上減少樣本量【18】，但可能會將某些在起始階段就影響KOA發(fā)生的中醫(yī)學因素（如風寒濕外邪等因素）排除在隊列之外【圖二（1）】。

②中醫(yī)學因素與西醫(yī)學因素可能存在交互影響和作用【圖二（2）】。

如中醫(yī)體質因素可能與體質量指數(shù)有關，風寒濕因素又可能影響炎癥介質水平等。這種情況下，如果糾正西醫(yī)學相關協(xié)變量不當，就可能使中醫(yī)學因素的影響水準受到影響，增加Ⅱ類錯誤的可能性。

K-L分級:Kellgren-Lawrance影像學分級

此外，當前中醫(yī)藥治療KOA的隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial,RCT）也存在一定的不足?？傮w看來，我國ＫＯＡ臨床定群研究水平和數(shù)量都較西方有很大差距，而且開展了過多低質量的RCT研究。

主要問題在于：

①不規(guī)范的設計和實施。未能按照臨床試驗的標準流程進行規(guī)范注冊、實施與寫作，有些研究冠以RCT之名卻未按照RCT的規(guī)范實施。

②缺乏長期觀察。針對KOA結構性改變的靶點干預研究，需要１年以上的觀察周期，但當前的中醫(yī)藥相關研究多為１～２個月的癥狀性觀察。

③主要結局指標模糊、主要結局指標與樣本量計算不對應。在當前的中醫(yī)藥干預KOA的研究中，很多研究同時開展多項結局指標觀察，然而樣本量計算卻沒有與主要結局指標對應，而是以次要結局指標來推導研究結論，導致RCT的科學性受到影響，也導致出現(xiàn)了很多超高有效率的研究結果。

④方法學問題。中醫(yī)學對OA認識的重要因素，如痹證因素等，難以通過隨機設計消除偏倚，病證結合等體現(xiàn)中醫(yī)藥臨床特色與實際的設計也需要進一步探索。

小結

通過以上問題的分析和探討，我們提出態(tài)靶結合、宏微觀并重、大小數(shù)據(jù)對接的３種應對策略。在臨床中可將反映全身狀態(tài)的證候與局部靶位的證素結合參考，即“態(tài)”“靶”結合；

作為全關節(jié)疾病的OA，在考慮內分泌、代謝、炎癥、生物力學等微觀因素的同時，也不能忽視風寒濕外邪等外界環(huán)境等宏觀因素，即“宏”“微”觀并重；

面對現(xiàn)有臨床研究方法學問題時，在大數(shù)據(jù)時代，采用更多大數(shù)據(jù)的結果互參，將在一定程度上彌補現(xiàn)有臨床研究的局限，即“大”“小”數(shù)據(jù)對接。

博士研究生導師，《中醫(yī)正骨》雜志審稿專家。上海石氏傷科第五代傳人，師從石印玉教授。先后主持國家自然科學基金項目３項，以通訊作者或第一作者身份在SCT收錄期刊發(fā)表論文18篇，2009年獲得上海衛(wèi)生系統(tǒng)青年人才最高榮譽獎—銀蛇獎三等獎。作為研究團隊成員之一，創(chuàng)制治療骨關節(jié)炎中藥新藥“芍藥舒筋片”“懷珍養(yǎng)肝膠囊”，獲得新藥發(fā)明專利授權２項。

《中醫(yī)正骨》雜志簡介

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