【摘要】乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎（HBV-GN）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前尚存在一些爭(zhēng)議。本文結(jié)合臨床具體病例對(duì)HBV-GN診斷中存在一些問(wèn)題進(jìn)行探討，以期進(jìn)一步提高本病的診斷水平。

乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV)感染是全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題［1］，HBV感染除了引起肝臟病變外，腎臟也是常見(jiàn)受累器官之一，自Combes等［2］上世紀(jì)70年代首先發(fā)現(xiàn)HBV感染與膜性腎病相關(guān)以來(lái)，HBV相關(guān)性腎炎(HBV-associatedglomerulonephritis，HBV-GN)逐步引起學(xué)者的重視。HBV-GN的診斷目前國(guó)內(nèi)主要根據(jù)1989年乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎座談會(huì)擬定的標(biāo)準(zhǔn)［3］：①血清HBV抗原陽(yáng)性；②患腎小球腎炎，臨床能除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球病變；③腎組織切片中找到HBV抗原，包括HBsAg、HBcAg及HBeAg。其中第③條為最基本條件。然而，臨床實(shí)踐表明該診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一些爭(zhēng)議，現(xiàn)結(jié)合具體病例對(duì)HBV-GN診斷中存在的問(wèn)題進(jìn)行探討，以期進(jìn)一步提高本病的診斷水平。

一、典型HBV-GN

陸某，男，79歲，因雙下肢水腫3個(gè)月，2017年3月12日入院。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)尿蛋白4+、潛血3+，24h尿蛋白定量8.50g。血Alb18g/L、ALT13U/L、AST15U/L、Scr66μmol/L。血清乙型肝炎病毒標(biāo)志物（HepatitisBvirusmarkers，HBV-M）：HBsAg、HBcAb、HBeAb陽(yáng)性，HBeAg、HBsAb陰性，HBV-DNA<1.0×103cps/ml。ANA抗體譜、ANCA等均陰性。腎活檢：免疫熒光：5個(gè)腎小球，IgG3+、IgA-、IgM-、C33+、C1q-、FRA1+、Alb-，HBsAg-、HBeAg1+，毛細(xì)血管壁顆粒樣沉積。光鏡：47個(gè)腎小球，4個(gè)纖維性新月體伴硬化，其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，基底膜空泡樣變性、輕度增厚，上皮下、系膜區(qū)嗜復(fù)紅蛋白沉積；腎小管上皮空泡及顆粒變性，多灶狀萎縮，腎間質(zhì)多灶淋巴和單核細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化；小動(dòng)脈管壁增厚。電鏡：3個(gè)腎小球，腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，基底膜節(jié)段增厚，上皮下、系膜區(qū)電子致密物沉積，上皮足突廣泛融合；腎小管上皮溶酶體增多，腎間質(zhì)淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)伴膠原纖維增生。腎臟病理診斷：HBV-GN。

討論：該患者完全符合HVB-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，即血清HBV抗原陽(yáng)性；臨床表現(xiàn)為慢性腎炎、腎病綜合征，可除外狼瘡腎炎等繼發(fā)性腎臟?。荒I組織切片中HBV抗原陽(yáng)性，且為不典型膜性腎病，屬典型HBV-GN。

二、血清HBV抗原陰性，腎組織HBV抗原陽(yáng)性，能否診斷HBV-GN？

侯某，男，28歲，因周身肢體浮腫9個(gè)月，2002年9月3日入院。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)：蛋白3+、潛血3+，24h尿蛋白定量6.05g。血Alb30g/L、Scr53μmol/L、肝酶正常。血清HBV-M均為陰性，HBV-DNA<1.0×103cps/ml。ANA抗體譜等均陰性。腎活檢：免疫熒光：5個(gè)腎小球，IgG3+、IgA-、IgM1+、C31+、C1q1+、FRA-、Alb-、HBsAg2+、HBeAg1+，顆粒樣毛細(xì)血管壁沉積。光鏡：20個(gè)腎小球，腎小球基底膜彌漫增厚，系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，系膜區(qū)、上皮下嗜復(fù)紅蛋白沉積，節(jié)段性釘突形成；腎小管上皮空泡及顆粒變性，多灶狀萎縮，腎間質(zhì)灶狀淋巴和單核細(xì)胞浸潤(rùn)；小動(dòng)脈無(wú)明顯病變。電鏡：腎小球基底膜不規(guī)則增厚，輕度系膜增生，上皮下、系膜區(qū)電子致密物沉積，上皮足突廣泛融合。腎臟病理診斷：HVB-GN。

討論：血清HBV抗原陰性，但腎組織中HBV抗原陽(yáng)性是否可以診斷為HBV-GN？多項(xiàng)研究認(rèn)為，血清HBV抗原陽(yáng)性不是HBV-GN診斷的必備條件，其依據(jù)是：①腎組織中HBV抗原有可能是HBV直接感染腎組織后表達(dá)的產(chǎn)物，因此，可以與血清HBV抗原不一致；②HBV感染者的血清HBV滴度時(shí)高時(shí)低呈波動(dòng)性，一次檢測(cè)陰性不能完全排除HBV感染；③HBV變異、HBV一些亞型被漏檢、乙肝免疫逃逸株、檢測(cè)方法的敏感性等可以導(dǎo)致假陰性［4-6］。因此，在HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)中，明確提出血清HVB抗原陽(yáng)性可以缺如［3］。也有學(xué)者認(rèn)為，HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)中“血清HBV抗原陽(yáng)性”是試圖證實(shí)患者有或曾經(jīng)有HBV感染，但不夠全面，應(yīng)改為“HBV-M陽(yáng)性”，HBV-M包括HBV抗原或（和）抗體以及HBV-DNA［7］。

該患者雖然血清HBV抗原陰性，但腎組織中HBV抗原陽(yáng)性，且為不典型膜性腎病，可以診斷為HBV-GN。

三、血清HBV抗原陽(yáng)性，腎組織HBV抗原陰性，能否除外HBV-GN？

韓某，男，43歲。因周身高度浮腫4個(gè)月，Scr升高5d，2007年5月23日以腎病綜合征，急性腎衰竭入院。既往慢性乙型肝炎病史20余年。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)：PRO4+、潛血3+，24h尿蛋白定量1.03g。血Alb20g/L、ALT63U/L、AST42U/L、Scr307μmol/L。血清HBV-M：HBsAg、HBeAg、HBcAb陽(yáng)性，HBsAb、HBeAb陰性，HBV-DNA2.25×107cps/ml。ANA抗體譜、ANCA等均陰性。腎活檢：免疫熒光：6個(gè)腎小球，IgG-、IgA1+、IgM2+、C33+、C1q-、FRA-、Alb-，顆粒樣節(jié)段性系膜區(qū)、毛細(xì)血管壁沉積，HbsAg-、HbeAg-。光鏡：13個(gè)腎小球，腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕至中度增生，節(jié)段性?xún)?nèi)皮細(xì)胞增生，部分小球節(jié)段性硬化，足細(xì)胞增生肥大；腎小管上皮空泡及顆粒變性，多灶狀刷毛緣脫落，灶狀崩解脫落，可見(jiàn)細(xì)胞碎片，腎間質(zhì)水腫；小動(dòng)脈管壁增厚。電鏡：腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，節(jié)段性?xún)?nèi)皮細(xì)胞增生，基底膜未見(jiàn)病變，上皮足突廣泛融合。腎小管上皮細(xì)胞重度空泡變性，微絨毛脫落，腎間質(zhì)水腫。腎臟病理診斷：細(xì)胞型局灶節(jié)段性腎小球硬化癥伴急性腎小管壞死。

討論：血清HBV抗原陽(yáng)性，腎組織中HBV抗原陰性，一般不能診斷為HBV-GN［3］，但也可能存在漏診。究其原因：①各種因素導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果假陰性。文獻(xiàn)報(bào)道，在確診HBV-GN患者腎組織中，HBsAg、HBcAg、HBeAg檢出率分別只有48.4%、29%、54.8%，如果應(yīng)用PCR方法，直接檢測(cè)乙型肝炎病毒，敏感性相對(duì)更高［8］。②目前HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)是以腎組織中HBV抗原作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，如果以腎組織中HBV-M（包括HVB抗原及抗體）為診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以提高診斷率。有研究證實(shí)，以腎組織中HBV-M為診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行HBV-GN診斷，其診斷率為53.8%，如果只以腎組織中HBV抗原作為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷HBV-GN，其診斷率為48.1%，后者漏診率為5.7%［9］。③有學(xué)者認(rèn)為，現(xiàn)有HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)腎組織中HBV抗原檢測(cè)，如果進(jìn)行腎組織中HBV-DNA檢測(cè)，有可能減少HBV-GN漏診［10-11］。由于在腎組織尋找HBV抗體以及HBV-DNA技術(shù)要求很高，目前還難以在臨床推廣［7］。

該患者雖然血清HBV抗原陽(yáng)性，臨床表現(xiàn)為慢性腎炎、腎病綜合征，但腎組織中未發(fā)現(xiàn)HBV抗原，且腎臟病理診斷為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(細(xì)胞型)，不是HBV-GN常見(jiàn)病理類(lèi)型如不典型膜性腎病、膜增殖性腎炎等，因此，不診斷HBV-GN。

四、血清HBV抗原陽(yáng)性，腎組織HBV抗原陰性，兒童不典型膜性腎病，能否診斷HBV-GN？

張某，男，9歲。因周身浮腫6個(gè)月，2015年8月3日就診。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)：PRO4+、潛血3+，24h尿蛋白定量8.90g。血Alb22g/L、Scr46μmol/L、肝功能正常。血清HBV-M：HBsAg、HBcAb陽(yáng)性，HBeAg、HBsAb、HBeAb陰性，HBV-DNA<1.0×103cps/ml。ANA抗體譜等均陰性。外院腎活檢：免疫熒光：6個(gè)腎小球，IgG3+、IgA-、IgM1+、C3-、C1q-、FRA-、Alb-，HBsAg-、HBeAg-。光鏡：52個(gè)腎小球，1個(gè)球性硬化，其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，局灶節(jié)段性中度加重伴內(nèi)皮細(xì)胞增生，基底膜彌漫增厚，上皮下、系膜區(qū)嗜復(fù)紅蛋白沉積，其中1個(gè)節(jié)段性硬化；腎小管上皮空泡及顆粒變性，灶狀萎縮，腎間質(zhì)正常；小動(dòng)脈無(wú)明顯病變。電鏡：腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，基底膜彌漫增厚，上皮下、系膜區(qū)電子致密物沉積。腎臟病理診斷：不典型膜性腎病，建議結(jié)合臨床除外HBV-GN等繼發(fā)性腎小球疾病。該患者予標(biāo)準(zhǔn)療程糖皮質(zhì)激素、酶酚酸酯治療，半年后完全緩解；未予抗病毒治療。隨訪(fǎng)2年腎病未復(fù)發(fā)，亦無(wú)乙肝病毒復(fù)制。

討論：兒童由于原發(fā)性膜性腎病較少，一些患兒如有較典型HBV-GN腎臟病理表現(xiàn)，如兒童不典型膜性腎病，特別是血清HBV標(biāo)志物陽(yáng)性患者，雖然腎組織中未發(fā)現(xiàn)HBV抗原（除外假陰性），多數(shù)學(xué)者提出在排除狼瘡性腎炎等繼發(fā)因素后，可以臨床診斷HBV-GN［12-15］。有研究報(bào)導(dǎo)，33例兒童HBV-GN患兒，腎組織總HBV抗原檢出率為90.9%(30/33)，3例腎組織中未檢出HBV抗原；其中4例通過(guò)原位雜交檢測(cè)到腎組織HBV-DNA陽(yáng)性。可見(jiàn)，進(jìn)一步檢測(cè)腎組織中HBV-DNA或腎組織中HBV抗體，可以提高HBV-GN診斷率［16］。

該患兒血清HBV-M陽(yáng)性，雖然腎組織中HBV抗原陰性，但腎臟病理表現(xiàn)為不典型膜性腎病，根據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，此情形高度疑診為HBV-GN，但不能確診。

五、血清HBV抗原陽(yáng)性，腎組織HBV抗原陽(yáng)性，成人典型膜性腎病，能否診斷HBV-GN？

張某，女，56歲，主因水腫半年余，2015年10月10日入院。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)：PRO4+、潛血-，24h尿蛋白定量4.58g。血Alb24g/L、Scr54μmol/L、肝酶正常。血清HBV-M：HBsAg、HBcAb陽(yáng)性，HBeAg、HBsAb、HBeAb陰性，HBV-DNA<1.0×103cps/ml。ANA抗體譜等均陰性，血清補(bǔ)體C3、C4正常。腎活檢：免疫熒光：2個(gè)腎小球，IgG3+、IgA±、IgM-、C32+、C1q-、FRA-、Alb-，HBsAg2+、HBeAg-，沿毛細(xì)血管壁顆粒樣沉積。光鏡：21個(gè)腎小球，1個(gè)缺血性硬化，其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度節(jié)段增生，基底膜空泡變性，節(jié)段性輕度增厚，上皮下嗜復(fù)紅蛋白沉積；腎小管上皮顆粒變性，腎間質(zhì)無(wú)明顯病變；小動(dòng)脈管壁增厚。電鏡：腎小球臟層上皮細(xì)胞足突廣泛融合，上皮下多數(shù)塊狀電子致密物沉積；腎小管上皮溶酶體增多，腎間質(zhì)無(wú)明顯病變；小動(dòng)脈無(wú)明顯病變。腎臟病理診斷：I期膜性腎病伴乙肝病毒抗原沉積。

討論：HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)雖然強(qiáng)調(diào)腎組織中HBV抗原沉積在診斷中的關(guān)鍵作用，但也有一些診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為腎小球內(nèi)是否存在HBV抗原不能完全作為確診或排除的依據(jù)［17］，少部分患者腎組織切片中雖然找到HBV抗原，但HBV抗原并未致病，而是合并其他腎小球腎炎；或可能由于含HBV的血液污染腎組織標(biāo)本所致假陽(yáng)性而引起誤診。因此，腎組織中HBV抗原陽(yáng)性是否一定能夠確診為HBV-GN值得探討，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)及腎臟病理特點(diǎn)綜合分析。膜性腎病是HBV-GN最常見(jiàn)的病理類(lèi)型之一，但常為不典膜性腎病，而不是典型膜性腎病。與典型膜性腎病相比，HBV相關(guān)膜性腎病臨床上發(fā)病年齡相對(duì)輕，常伴有低補(bǔ)體血癥等；病理上，HBV相關(guān)膜性腎病常伴腎小球系膜細(xì)胞增生，多種免疫復(fù)合物、多部位沉積等［18-19］。有研究結(jié)果表明，HBV相關(guān)膜性腎病的臨床表現(xiàn)、腎臟病理特點(diǎn)與狼瘡膜性腎病相似［20］。該患者雖然符合HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，血清HBV抗原陽(yáng)性，腎組織HBV抗原陽(yáng)性，但腎臟病理表現(xiàn)為典型的膜性腎病，且血清補(bǔ)體水平正常，與HBV相關(guān)膜性腎病臨床、病理特征明顯不符，因此，最終診斷為Ⅰ期膜性腎病伴乙肝病毒沉積，不診斷為HBV-GN。

六、既符合狼瘡性腎炎又符合HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)，如何診斷？

李某，女，25歲，因雙下肢水腫、低熱1個(gè)月，2009年9月3日入院。病史中有低熱、光過(guò)敏，無(wú)皮膚紅斑、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)等癥狀，否認(rèn)乙型肝炎病史。體格檢查：體溫37.6℃，面部紅斑，眼瞼水腫，胸腹部查體未見(jiàn)異常，雙下肢中度凹陷性水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：Hb99g/L，WBC2.9×109/L、Plt110×1012/L，ESR97mm/h。尿常規(guī)：PRO4+、潛血3+，24h尿蛋白定量4.56g。血Alb22.6g/L、肝功能正常、Scr90μmol/L；血清補(bǔ)體C30.422g/L、C40.117g/L，ANA抗體譜：ANA+、ds-DNA+、余均陰性。HBV-M：HBsAg、HBcAb陽(yáng)性，HBeAg、HBsAb、HBeAb陰性，HBV-DNA<1.0×103cps/ml。腎活檢：免疫熒光：3個(gè)腎小球，IgA2+、IgG3+、IgM1+、C32+、C1q2+、FRA-，HBsAg1+、HBcAg1+，基底膜顆粒狀沉積。光鏡：15個(gè)腎小球，1個(gè)球性硬化，其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，基底膜彌漫增厚，系膜區(qū)、上皮下嗜復(fù)紅蛋白沉積；腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒樣變性，腎間質(zhì)灶狀淋巴和單核細(xì)胞浸潤(rùn)；小動(dòng)脈正常。電鏡：2個(gè)腎小球，腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度增生，基底膜彌漫增厚，上皮下、系膜區(qū)電子致密物沉積。腎小管上皮溶酶體增多，灶狀淋巴和單核細(xì)胞浸潤(rùn)。腎臟病理診斷V型狼瘡腎炎，不排除HBV-GN。

討論：Nagy等［21］1976年首次報(bào)導(dǎo)HBsAg能夠誘導(dǎo)膜性腎病，并可以與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic1upuserythematosus，SLE)共存現(xiàn)象。以后的研究發(fā)現(xiàn)，狼瘡腎炎(lupusnephritis，LN)腎組織中HBV抗原檢出率非常高，并由此推斷HBV對(duì)LN的發(fā)病有重要作用，HBV抗原與宿主抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致腎小球損傷［22-24］。此外，有研究提示，LN患者腎組織中存在HBV抗原，可能與腎小管間質(zhì)損傷有一定的相關(guān)性［25］；然而，Looi等［26］研究認(rèn)為，在SLE和HBsAg血癥均常見(jiàn)的地區(qū)，乙型肝炎病毒不一定在LN的發(fā)病中起作用。因此，LN患者腎組織中如果HBV抗原陽(yáng)性，可能會(huì)造成LN與HBV-GN是否同時(shí)兼有的診斷困難。換言之，如果患者既符合LN診斷標(biāo)準(zhǔn)、又符合HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)，或者診斷LN，將HBV感染做為SLE的發(fā)病機(jī)制之一；或者既診斷LN、又診斷HBV-GN，目前尚無(wú)定論。

該患者既符合LN診斷標(biāo)準(zhǔn)、又符合HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床和病理可以診斷為L(zhǎng)N，但是否再診斷HBV-GN目前尚存爭(zhēng)議。

綜上，本文結(jié)合臨床實(shí)際病例對(duì)HBV-GN診斷中常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行初步分析，供臨床醫(yī)生診斷時(shí)參考。HBV-GN診斷需要依靠臨床表現(xiàn)、腎臟病理特點(diǎn)、HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合具體情況綜合分析，現(xiàn)階段HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)也有待進(jìn)一步完善和修訂。