隨著卡瑞利珠單抗在食管鱗癌中的多項(xiàng)研究公布，有望開啟食管鱗癌免疫療法新篇章！

PD-1抗體卡瑞利珠單抗二線單藥治療食管癌的I期研究數(shù)據(jù)突出，客觀緩解率（ORR）達(dá)33.3%，3級(jí)以上的藥物相關(guān)不良反應(yīng)僅10%；

卡瑞利珠單抗隨機(jī)、開放、化療藥對(duì)照、多中心III期臨床研究（ESCORT研究）達(dá)到主要終點(diǎn)，或?qū)⑾崎_食管鱗癌二線治療免疫新篇章；

卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療一線治療晚期食管鱗癌的Ⅱ期臨床研究，總有效率達(dá)80%，疾病控制率（DCR）達(dá)96.7%；

未來(lái)，卡瑞利珠單抗在食管癌中將進(jìn)行更多治療模式的探索。

食管癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤之一，在中國(guó)食管癌的發(fā)病率和死亡率都非常高。食管癌主要有兩種病理類型：鱗癌和腺癌。鱗癌主要分布在發(fā)展中國(guó)家，尤其是中國(guó)，食管鱗癌占90%以上。晚期食管癌一線化療大多采用含鉑方案或以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案，有效率為40%-60%。但一線治療失敗后患者的中位總生存期（OS）僅為5-10個(gè)月，二線治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方案，因此需要積極尋找有效的新藥?？上驳氖?，卡瑞利珠單抗作為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新PD-1單抗在探索食管鱗癌的多種治療模式上均取得了非常喜人的成績(jī)，潛力十足。

今天，《醫(yī)學(xué)界》有幸采訪到了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的黃鏡教授，為我們介紹目前卡瑞利珠單抗在食管鱗癌領(lǐng)域臨床研究的最新進(jìn)展以及免疫療法在食管鱗癌治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

卡瑞利珠單抗Ⅰ期臨床研究已經(jīng)取得初步成功

黃鏡教授表示，由于目前國(guó)內(nèi)外食管癌治療都還沒有有效的靶向治療藥物，針對(duì)食管癌這一惡性腫瘤的診療現(xiàn)狀，黃教授所在中心進(jìn)行了多項(xiàng)卡瑞利珠單抗在食管癌治療領(lǐng)域的臨床Ⅰ期研究。

其中，卡瑞利珠單抗二線單藥治療食管癌的I期研究數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表在《ClinicalCancerResearch》上，根據(jù)納入的前30例食管癌患者的數(shù)據(jù)，有10例患者達(dá)到部分緩解，ORR達(dá)到33.3%，而3級(jí)以上的藥物相關(guān)不良反應(yīng)僅有10%。值得一提的是，與同類PD-1抗體（O藥、K藥、特瑞普利單抗）所公布的二線單藥治療食管癌的I期研究數(shù)據(jù)相比，卡瑞利珠單抗的療效和安全性數(shù)據(jù)更加顯著。

從目前已經(jīng)公布的PD-1單抗在食管鱗癌的研究數(shù)據(jù)比對(duì)來(lái)看，卡瑞利珠單抗確實(shí)表現(xiàn)優(yōu)秀。例如今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布了一項(xiàng)系統(tǒng)性治療失敗的轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者接受特瑞普利單抗治療的研究數(shù)據(jù)。黃教授指出，從特瑞普利單抗的數(shù)據(jù)比較來(lái)看，卡瑞利珠單抗的有效率和安全性表現(xiàn)出更大優(yōu)勢(shì)，特別是3級(jí)以上的不良反應(yīng)很低。雖然目前并沒有兩種PD-1單抗治療食管鱗癌的頭對(duì)頭研究比較，但是從這些獨(dú)立的Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)分析，卡瑞利珠單抗的有效性和安全性結(jié)果更加鼓舞人心，期待它未來(lái)精彩的表現(xiàn)。

卡瑞利珠單抗二線治療III期臨床研究結(jié)果令人期待

黃教授指出，目前在食管鱗癌二線免疫藥物治療中比較具有影響力的一個(gè)研究是KEYNOTE-181研究。KEYNOTE-181研究比較了PD-1抗體二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管或食管胃交界癌的療效和安全性。該研究在今年ASCO胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCO-GI）上公布了研究結(jié)果，并提示我們腫瘤表達(dá)PD-L1[聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）≥10]的晚期食管癌或食管胃交界癌患者二線治療使用PD-1單抗免疫治療要優(yōu)于化療。

然而，KEYNOTE-181研究入組的人群不僅有食管鱗癌，還有食管腺癌和食管胃交界癌患者。與KEYNOTE-181研究有所不同，針對(duì)中國(guó)食管癌的癌種特點(diǎn)，卡瑞利珠單抗在一項(xiàng)隨機(jī)、開放、化療藥對(duì)照、多中心III期臨床研究（ESCORT研究）對(duì)于頂層設(shè)計(jì)做了進(jìn)一步調(diào)整和優(yōu)化，納入的患者均為食管鱗癌患者。因此，該研究結(jié)果也將進(jìn)一步有力證實(shí)PD-1單抗作為二線治療食管鱗癌患者的有效性。

黃鏡教授作為該研究的主要研究者之一，為我們介紹了目前研究的最新進(jìn)展。ESCORT研究于2017年5月開始入組受試者，截止至2018年7月，共入組456例患者（目前最新數(shù)據(jù)接近500例患者），對(duì)既往接受一線化療失敗的晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者，按1：1的比例隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)組及對(duì)照組，試驗(yàn)組受試者接受卡瑞利珠單抗單藥治療（200mg，每2周給藥一次），對(duì)照組接受研究者選擇的化療方案進(jìn)行治療：多西他賽（75mg/m2，每3周給藥一次）或伊立替康（180mg/m2，每2周給藥一次），其中228例患者接受卡瑞利珠單抗治療，220例患者接受了化療。截止到2019年5月6日，本研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)的假設(shè)研究主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、ORR等。

ESCORT研究已經(jīng)達(dá)到主要終點(diǎn)，研究表明，對(duì)于既往一線化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者，接受卡瑞利珠單抗單藥治療對(duì)比研究者選擇的化療，可顯著提高患者生存期。該研究中觀察到的安全性數(shù)據(jù)與之前公布的數(shù)據(jù)基本一致，安全可控。該項(xiàng)研究的詳細(xì)結(jié)果將于2019年9月在中國(guó)福建省廈門市舉辦的中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）上進(jìn)行發(fā)布，值得期待。

黃教授預(yù)測(cè)，未來(lái)國(guó)內(nèi)外食管鱗癌患者的二線治療中，以PD-1單抗為代表的免疫治療將成為新的治療方向。而不久的將來(lái)，國(guó)內(nèi)以卡瑞利珠單抗為代表的PD-1單抗將有很大可能獲批用于食管鱗癌二線治療，使更多晚期食管癌患者擁有更多治療選擇。

卡瑞利珠單抗為食管鱗癌一線治療帶來(lái)新方向

目前食管鱗癌的一線治療手段比較少，主要還是以化療為主。然而，值得注意的是，黃教授表示很高興地看到了以卡瑞利珠單抗為代表的PD-1抗體在食管鱗癌一線治療中的臨床探索，而且從研究公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，療效超出預(yù)期。

今年ASCO上poster公布的一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療（紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑）一線治療晚期食管鱗癌的Ⅱ期臨床研究。該研究對(duì)于入組的30例不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性晚期食管鱗癌患者，給予卡瑞利珠單抗200mg、脂質(zhì)體紫杉醇150mg/m2（day1）、奈達(dá)鉑50mg/m2（day1）和阿帕替尼250mg（day1-14）治療，每14天重復(fù)給藥治療，最多6-9個(gè)周期。隨后用卡瑞利珠單抗、阿帕替尼或兩者同時(shí)進(jìn)行維持治療。

黃教授告訴我們，目前入組的30例患者的總有效率高達(dá)80%（其中還有10%的患者達(dá)到臨床完全緩解）、DCR高達(dá)96.7%，結(jié)果十分令人驚喜。這提示我們未來(lái)在食管鱗癌的一線治療中或許可以選擇“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”（卡瑞利珠單抗+抗血管生成靶向藥物阿帕替尼+化療）的治療手段，當(dāng)然前提是要篩選出正確的人群，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

卡瑞利珠單抗將開啟食管鱗癌免疫治療新篇章

卡瑞利珠單抗作為我國(guó)自主創(chuàng)新的PD-1單抗，從早期的食管鱗癌Ⅰ期研究到食管鱗癌二線治療的全國(guó)多中心Ⅲ期臨床研究，同時(shí)還在其它實(shí)體腫瘤中進(jìn)行了積極廣泛的探索。結(jié)合目前的數(shù)據(jù)和臨床使用經(jīng)驗(yàn)，黃教授認(rèn)為，卡瑞利珠單抗在食管鱗癌中的治療效果比較明確，3級(jí)以上不良反應(yīng)也較低，總體耐受性良好。

近年來(lái)，隨著腫瘤免疫治療已進(jìn)入精確、聯(lián)合、多樣化的時(shí)代。免疫治療如何與現(xiàn)有的常規(guī)治療手段（化療、放療、手術(shù)）相結(jié)合，與分子靶向藥物相結(jié)合，與其他免疫治療藥物相結(jié)合，從而達(dá)到1+1≥2的效果，已經(jīng)成為關(guān)注的焦點(diǎn)和探索治療的熱點(diǎn)。因此，針對(duì)目前卡瑞利珠單抗在食管鱗癌一線、二線治療中表現(xiàn)出的顯著成果，黃教授指出，未來(lái)卡瑞利珠單抗在食管鱗癌中的聯(lián)合治療方向、單藥治療模式都是值得探索的領(lǐng)域，也期待不同治療模式下卡瑞利珠單抗的精彩表現(xiàn)。