重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)患者絕大多數(shù)存在胸腺異常，其中65%～70%伴有胸腺淋巴濾泡性增生，15%合并胸腺瘤[1]。相對而言，MG伴胸腺瘤患者病情重、進(jìn)展快，短期內(nèi)累及呼吸肌，肌無力危象發(fā)生率、病死率顯著高于不伴胸腺瘤的患者，目前認(rèn)為胸腺瘤是肌無力危象的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。我院近年收治3 000余例MG患者，為其中178例伴發(fā)胸腺瘤患者行胸腺瘤擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后結(jié)合WHO胸腺瘤病理類型、Masaoka分期及肌無力癥狀嚴(yán)重程度確定術(shù)后治療方案，包括免疫治療與放射治療[3]，并隨訪患者術(shù)后2年內(nèi)的療效。本研究分析了不同胸腺瘤病理分型、手術(shù)分期與療效的關(guān)系。

對象與方法

研究對象

2008年7月—2010年12月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的178例確診為MG伴發(fā)胸腺瘤并行胸腺瘤擴(kuò)大切除術(shù)患者。參考1997年第5屆全國神經(jīng)免疫學(xué)術(shù)會(huì)議期間討論的有關(guān)MG的診斷標(biāo)準(zhǔn)：

(1)臨床上，受累骨骼肌無力，癥狀呈波動(dòng)性、活動(dòng)后加重、休息后減輕及晨輕暮重的特點(diǎn)；

(2)藥理學(xué)上，膽堿酯酶抑制劑試驗(yàn)陽性(有效)；

(3)神經(jīng)生理上，低頻重復(fù)刺激波幅遞減，單纖維肌電圖顫抖(jitter)增寬；

(4)免疫學(xué)上，血清乙酰膽堿受體抗體陽性；

(5)免疫病理學(xué)上，神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜皺褶減少，變平坦，其上有活性的乙酰膽堿受體減少。其中(1)為診斷MG的必備條件。

按Osserman臨床分型分為單純眼肌型(Ⅰ型)和全身型包括ⅡA型(輕度全身型)、ⅡB型(中度全身型)、Ⅲ型(急性重癥型)、Ⅳ型(遲發(fā)重癥型)和Ⅴ型(萎縮型)。

研究方法

1．胸腺瘤擴(kuò)大切除術(shù)

本組178例患者全部采用胸骨正中下段10 cm以下皮膚做小切口行胸腺擴(kuò)大切除術(shù)，切除全部胸腺及前縱隔的全部脂肪組織。切除范圍上至甲狀腺下極，下至心膈角兩側(cè)脂肪墊，打開胸腔切除縱隔胸膜，常規(guī)放置左胸腔閉式引流管。

2．胸腺瘤病理分型、分期

病理分型依據(jù)WHO胸腺腫瘤國際組織學(xué)分類(1999)，其主要標(biāo)準(zhǔn)是：A型腫瘤上皮細(xì)胞呈梭形或橢圓形；B型腫瘤細(xì)胞呈樹突狀或上皮樣；具有上述兩種特征者稱為AB型。其中根據(jù)逐漸增加的上皮細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例以及腫瘤上皮出現(xiàn)異型性的情況，將B型又分為B1、B2和B3三個(gè)亞型[4,5,6]。

手術(shù)分期參照Masaoka分期：Ⅰ期：肉眼下包膜完整且鏡下無包膜侵犯；Ⅱ期：肉眼下侵犯縱隔脂肪組織或縱隔胸膜，或鏡下侵犯包膜；Ⅲ期：肉眼下侵犯心包、大血管或肺；Ⅳ期：胸膜或心包種植轉(zhuǎn)移或血行、淋巴轉(zhuǎn)移[7]。

3．肌無力危象的診斷

MG患者肌無力癥狀惡化，因呼吸肌和/或吞咽肌嚴(yán)重?zé)o力，出現(xiàn)呼吸衰竭，需依賴機(jī)械通氣維持呼吸功能。

4．MG并胸腺瘤患者胸腺切除術(shù)后治療方案

胸腺瘤切除術(shù)后，結(jié)合WHO胸腺瘤病理類型、Masaoka分期及肌無力癥狀嚴(yán)重程度確定術(shù)后治療方案。Masaoka分期為Ⅰ期，且WHO胸腺瘤分型B2型及以下，術(shù)后接受環(huán)磷酰胺免疫治療(1療程，3個(gè)月，總量10 g)；Masaoka分期為Ⅱ期及以上或WHO胸腺瘤分型B3型，術(shù)后接受環(huán)磷酰胺免疫治療(1療程，3個(gè)月，總量10 g)及放射治療。為判斷術(shù)后有無胸腺瘤的復(fù)發(fā)或種植轉(zhuǎn)移，所有接受手術(shù)治療的患者術(shù)后12和24個(gè)月時(shí)行胸部增強(qiáng)CT檢查。

5．療效評價(jià)及隨訪情況

肌無力嚴(yán)重程度判定標(biāo)準(zhǔn)采用文獻(xiàn)[8]中的臨床絕對評分法，將受累肌肉分為7組，每組肌群均按其肌無力及易疲勞嚴(yán)重程度分為5級(jí)4分制記分，0分為正常，4分為最重；累計(jì)評分0分為正常，60分為最重。療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用臨床相對評分法[6]：臨床相對評分＝(治療前絕對評分–治療后絕對評分) /治療前絕對評分×100%；相對評分≥90%為痊愈，50%～<90%為顯效，25%～<50%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效。

痊愈、顯效和好轉(zhuǎn)統(tǒng)稱為有效。接受胸腺瘤切除術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月由病房同一位醫(yī)師對患者進(jìn)行臨床絕對評分并記錄治療方案。術(shù)后6個(gè)月、1年及2年由門診隨訪醫(yī)師進(jìn)行評分，并記錄病情變化、減藥、停藥、復(fù)發(fā)及胸部CT情況。失訪及非MG病因死亡情況：術(shù)后6個(gè)月失訪8例，1年失訪10例，2年失訪13例，失訪率8%；3例分別于術(shù)后1、7及12個(gè)月由于非MG病因死亡。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料2×2四格表資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；單向有序2×4列聯(lián)表資料采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析；定量資料采用單因素方差分析，多組間的兩兩比較采用Bonferroni法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一般臨床資料

178例伴發(fā)胸腺瘤的MG患者中，男103例，女75例，年齡(43.7&plusmn;12.5)歲。Osserman臨床分型：單純眼肌型17例，全身型161例。胸腺瘤術(shù)后Masaoka分期：Ⅰ期39例(21.9%)，Ⅱ期106例(59.6%)，Ⅲ期25例(14.0%)，Ⅳ期8例(4.5%)。WHO病理分型：A及AB型41例(23.0%)，B1型29例(16.3%)，B2型72例(40.4%)，B3型36例(20.2%)。術(shù)后治療方案：放療＋免疫治療58例，單純免疫治療112例，5例未接受放療或免疫治療，3例未完成整個(gè)免疫治療療程。

MG伴發(fā)胸腺瘤患者術(shù)后療效分析

1．術(shù)后1個(gè)月內(nèi)肌無力危象發(fā)生率：

178例胸腺瘤術(shù)后患者中11例(6.2%)發(fā)生肌無力危象。其中5例發(fā)生在術(shù)后第2天，可能與手術(shù)應(yīng)激、麻醉肌松藥物的使用相關(guān)；3例因術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)肺部感染誘發(fā)；另3例在術(shù)后放療過程中出現(xiàn)，分別為術(shù)后第20天、1及1.5個(gè)月。

2．術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的MG絕對評分及相對評分情況：

伴胸腺瘤的MG患者胸腺瘤切除術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)間的MG嚴(yán)重程度評分

注：MG：重癥肌無力；與術(shù)前比較，aP<0.01；與術(shù)后1個(gè)月比較，bP<0.01；與術(shù)后6個(gè)月比較，cP<0.01；"–"表示無此數(shù)據(jù)

接受胸腺瘤切除術(shù)治療后1個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年的患者，MG臨床絕對評分均顯著低于術(shù)前(P均<0.01)，總有效率(臨床相對評分≥25%)分別為32.8%(58/177)、59.8%(101/169)、69.7%(115/165)及81.5%(132/162)。治療后不同時(shí)間點(diǎn)兩兩比較顯示，隨著時(shí)間的延長，MG臨床絕對評分逐步下降(P<0.01)。

3．胸腺瘤病理分型、手術(shù)分期與預(yù)后的關(guān)系：

胸腺瘤切除術(shù)后2年時(shí)，按臨床療效分為有效病例及無效病例。如表2所示，有效病例與無效病例的WHO胸腺瘤病理分型構(gòu)成情況的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝3.11，P＝0.078)；有效病例與無效病例的Masaoka分期構(gòu)成情況的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝27.4，P<0.001)，進(jìn)一步分析顯示，Ⅰ期、Ⅱ期患者中有效病例的比例高于Ⅲ期、Ⅳ期(91.4%、89.8%比45.5%、28.6%，P均<0.001)。

胸腺瘤切除術(shù)后2年時(shí)不同臨床療效MG患者的胸腺瘤病理分型、Masaoka手術(shù)分期的情況[例(%)]

注：MG：重癥肌無力

討論

現(xiàn)公認(rèn)MG伴胸腺瘤患者應(yīng)盡早行胸腺瘤切除術(shù)，然而在手術(shù)方式、圍手術(shù)期管理以及放射治療、免疫治療等協(xié)同治療措施的選擇方面有較大的爭議，缺乏統(tǒng)一、規(guī)范化的治療指南。

既往認(rèn)為伴發(fā)胸腺瘤影響MG預(yù)后，最近的報(bào)道認(rèn)為胸腺瘤不再是MG惡化的不良因素[9]。我們的資料表明，胸腺瘤術(shù)后2年MG癥狀緩解率可達(dá)81.5%，與以往報(bào)道的非胸腺瘤患者內(nèi)科治療總體有效率(84.96%)相當(dāng)[10]。

國外關(guān)于胸腺瘤病理分型、Masaoka分期及是否伴發(fā)MG的相關(guān)研究表明[11]：MG多見于Masaoka分期早、B型胸腺瘤患者；Masaoka分期為晚期者多見于B型胸腺瘤非MG患者；同一病理類型的胸腺瘤患者，Masaoka分期越晚肌無力癥狀越重；更重要的是通過COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，Masaoka分期是影響胸腺瘤患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而與其是否伴發(fā)MG無關(guān)。

分析可能的原因?yàn)椋喊镸G患者較無肌無力患者可更早期發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，另外MG治療中糖皮質(zhì)激素的使用也在一定程度上有助于抑制胸腺瘤的生長。我們關(guān)于MG伴發(fā)胸腺瘤的病理及手術(shù)分期特點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)同樣證實(shí)：伴發(fā)胸腺瘤的MG患者病理分型以B2型多見，Masaoka手術(shù)分期以Ⅰ、Ⅱ期為主[3]?？梢娦叵倭龌颊呷舭榘l(fā)肌無力癥狀，其Masaoka分期相對較早。

但同為伴有胸腺瘤的MG患者，預(yù)后也是有差異的，可能與腫瘤WHO病理分型及Masaoka手術(shù)分期相關(guān)[12]。本研究結(jié)果表明：術(shù)后2年MG預(yù)后與胸腺瘤病理分型無關(guān)，而與Masaoka手術(shù)分期有關(guān)，Ⅰ期、Ⅱ期患者中有效病例的比例遠(yuǎn)高于Ⅲ期、Ⅳ期。

新近關(guān)于胸腺瘤預(yù)后的一項(xiàng)255例人群回顧性研究也表明：Masaoka分期是影響患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而不同的病理類型對于遠(yuǎn)期預(yù)后影響不大[13]。以上結(jié)果均提示，對于伴發(fā)胸腺瘤的MG患者，應(yīng)盡早行手術(shù)治療，手術(shù)中盡可能將胸腺及周圍脂肪組織切除；臨床上應(yīng)重視胸腺瘤的手術(shù)分期，分期越晚MG療效越差。

伴發(fā)胸腺瘤的MG患者術(shù)后肌無力癥狀不會(huì)立即改善，往往在6～12個(gè)月出現(xiàn)明顯效果。一項(xiàng)針對伴發(fā)胸腺瘤MG患者術(shù)后10年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在隨訪的最初2年，伴發(fā)胸腺瘤患者臨床緩解率高于非胸腺瘤者(60.9%比32.1%，P＝0.040)，但隨著時(shí)間的延長，兩者臨床緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(75%比69%，P＝0.064)[14]。

可能的原因?yàn)椋喊榘l(fā)胸腺瘤患者往往在病程較短時(shí)即行胸腺瘤切除術(shù)。我們的結(jié)果亦表明：術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、1年及2年的總有效率分別為32.8%、59.8%、69.7%及81.5%；在2年內(nèi)隨著時(shí)間的延長，MG臨床絕對評分進(jìn)一步下降。可見胸腺瘤并非為MG預(yù)后不良的影響因素。